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药物开发是一个艰难而昂贵的过程,在临床试验中测试新药的安全性和有效性的失败率仍然很高。根据目前的估计,只有13.8%的测试药物最终获得了临床成功,并获得了美国食品和药物管理局(FDA)的批准。关于动物研究和寻找替代品的问题也越来越多。

帮助解决这个瓶颈在药物开发中,和他的团队在哈佛大学的唐纳德·因格贝尔生物工程研究所,开发了第一个人类“organ-on-a-chip”(器官芯片)模型的肺概括人体器官生理学和病理生理学与高保真,于2010年在《科学》杂志上报道。器官芯片是一种微流控培养装置,它由一种透明的柔性聚合物组成,这种聚合物有电脑记忆棒那么大,它包含两个平行的中空通道,由多孔膜隔开。在其中一个通道的膜的一侧培养器官特异性细胞,而在另一侧则培养血管内皮细胞,而每个通道都独立地灌注细胞特异性培养基。多孔膜允许两个隔间相互交流,交换细胞因子、生长因子和药物等分子,以及由器官特异性代谢活动产生的药物分解产物。

在临床前试验中需要动物的一个例子是药物“药代动力学”(PK)的表征,这涉及到对药物的吸收、分布、代谢和排泄(ADME)的量化,这共同决定了血液中的药物水平。这些反应涉及到不同器官之间的相互作用,而这些器官是由一个流动的血管系统连接起来的。

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因为器官芯片包含一个endothelium-lined血管通道,2011年因格贝尔提出有可能创建一个人类“body-on-chips”转移液体之间的许多不同类型的器官的血管通道芯片模拟血流,并评估药物PK / PD行为在整个系统有关。受此启发,美国国防部高级研究计划局(DARPA)于2012年申请了一项看似不可能完成的挑战:开发10的器官芯片类型概括10个不同的人体器官的复杂功能,工程师一个自动化工具fluidically链接它们创建一个人类body-on-chips平台功能,并利用计算模型结合实验数据生成使用这个平台来定量预测人类药物体外PK / PD的行为。

现在,《自然生物医学工程》杂志上连续发表了两篇文章,全面描述了Wyss团队在实现这一目标方面的成功。

美国国防部高级研究计划局以提出这样的不可能的挑战而闻名,它知道大多数的调查人员不会达到设定的目标,但是在这个过程中会产生非凡的技术后果。“我们非常自豪获得主要资金来自美国国防部高级研究计划局的支持这一挑战,我们现在更自豪的是,我们已经成功地满足他们的目标,这将不可能没有特殊人才,跨学科的精神,Wyss研究所的团队的努力,“因格贝尔说,谁是Wyss创始董事,以及血管生物学教授Judah Folkman的哈佛医学院和波士顿儿童医院,哈佛大学工程与应用科学学院(SEAS)生物工程教授。他和Wyss的核心成员凯文·基特·帕克(Kevin Kit Parker)一直领导着darpa资助的项目,凯文·基特·帕克也是海洋生物工程和应用物理学塔尔家族的教授。

在他们的第一篇文章,Wyss团队提供了一个高度模块化body-on-chips平台,由一个工程启用“审讯”工具,可以培养10个不同的器官芯片,和顺序传输流体之间endothelium-lined血管通道模拟正常的人类身体的不同器官之间的血液流动。在第二篇文章中,该团队使用计算标度的方法,将三种不同类型的流体连接器官芯片的药物实验获得的数据,转换到真实人体中各自的器官尺寸。该方法能够定量预测药物水平随时间的变化,以及之前在人类患者身上测量的器官特异性毒性。

“这两项研究代表了巨大的努力,大量Wyss研究所的研究人员,曾与我们的工业建模合作者,和汇集他们的集体组织工程、精密加工、药理、生理、和计算技术使这个巨大的进步在临床前药物测试,”蕾切尔说Prantil-Baun,一位怀斯研究所的资深科学家,过去曾在制药行业工作过,他与怀斯生物启发疗法和诊断平台的其他工作人员一起帮助协调了这项复杂的多研究者工作。

疑问仪使团队能够在一个多器官芯片系统中培养、灌注和连接许多人类培养组织,并以完全可编程的方式添加和取样培养基,利用设备的机器人液体传输能力,同时通过集成的显微镜持续监测组织的完整性。“在这项研究中,我们使用一种高度优化的普通血液替代品,将八种不同器官芯片的血管通道串联起来,包括肠、肝、肾、心、肺、皮肤、血脑屏障和大脑,同时独立灌注由器官特异性细胞排列的单个通道。”这两项研究的共同第一作者理查德•诺瓦克(Richard Novak)表示:“该仪器在三周多的时间里保持了所有组织及其器官特异性功能的活力。重要的是,它让我们能够定量预测一种化学物质在整个系统中的组织特异性分布。”诺瓦克是威斯研究所的一名高级工程师,他和他的生物工程团队设计、制造并操作了审讯仪。

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在第二项研究中,研究小组使用了审讯者工具支持两种不同配置的三个不同的机关芯片,连接到一个中央动静脉(AV)流体混合水库帮助概括栩栩如生的血液和药物交流各个器官,同时也提供一种方式来进行血液取样,将模仿周围静脉抽血。研究人员以及人类肠道和肝脏芯片和芯片肾脏芯片和尼古丁添加到肠道肠道上皮细胞模拟芯片的通道排列口服药物,首次通过肠壁和通过血管系统的肝脏代谢,以及肾脏排泄。尼古丁口香糖被用来帮助戒烟;然而,它也被研究作为一种口服药物用于神经退行性和炎症性肠病。

应用质谱分析,Wyss团队量化AV水库中的尼古丁含量的废水不同器官的血管通道芯片,然后安装一个新开发的仿生缩放方法的数据,将他们从器官的尺寸芯片到实际人体器官尺寸。这一计算方法首次与实验性人体器官芯片数据相结合,证明了建立药物摄取和代谢模型的能力,并定量预测了此前在人体临床试验中观察到的药物血药代动力学变化。研究人员Andrzej Przekwas和他在阿拉巴马州亨茨维尔(Huntsville) CFD研究公司的团队开发了这种方法,它还解决了药物吸附到实验系统材料中的难题。

”产生的最大尼古丁浓度,计算所需的时间尼古丁达到不同组织间,和间隙率在肝脏芯片在硅片vitro-based模型密切反映所测量之前的病人,”Ben象征说co-first作者在第二项研究和技术开发前Wyss研究所研究员在实验室里的帕克。Maoz目前是以色列特拉维夫大学的助理教授。

第二种多器官芯片结构由液体连接的肝、肾和骨髓芯片组成,研究小组研究了顺铂的药理作用。顺铂是一种通常用于癌症治疗的化疗药物,通过静脉给药,在肾脏和骨髓中显示出不想要的毒性。“我们的分析概括了顺铂对患者的药效学影响,包括不同血细胞类型数量的减少和肾脏损伤标志物的增加,”研究期间在Ingber团队工作的共同第一作者Anna Herland说。此外,该系统的体内翻译能力还可提供关于顺铂如何被肝脏和肾脏代谢和清除的定量信息,这将使其适用于更精确地预测药物的吸收、分布、代谢、排泄和毒性。她现在是瑞典斯德哥尔摩皇家理工学院和卡罗林斯卡学院的副教授。

“这是我们在威斯研究所喜欢做的事情:把科幻小说变成科学事实。我们希望我们的演示能够证明,利用器官芯片技术可以实现这种水平的生物模拟,这将引起制药行业更大的兴趣,这样动物实验就可以随着时间的推移逐步减少。”

除了根据合作协议编号W911NF-12-2-0036获得DARPA的资助外,这些研究还得到了美国食品和药物管理局的额外支持国家药品监督管理局HHSF223201310079C,国家科学基金会国家科学基金资助项目1541959。这两项研究的几位作者以前是Wyss的工作人员,现在是仿真公司的雇员;Ingber和Parker也持有该公司股票。是其科学顾问委员会的成员。本新闻稿反映了作者的观点,不应被解释为代表任何资助机构的观点或政策。

新闻旨在传播有益信息,英文原版地址:https://news.harvard.edu/gazette/story/2020/01/human-body-on-chip-platform-may-speed-up-drug-development/

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