从恢复中学习从恢复中学习“将会有一级级的故障在飞行中固定下来”“将会有一级级的故障在飞行中固定下来”

这是我们的冠状病毒更新系列的一部分,哈佛大学的流行病学、传染病、经济学、政治学和其他学科的专家为我们提供了关于covid19疫情的最新发展可能带来的见解。

哈佛医学院(Harvard Medical School)布拉瓦特尼克研究所(Blavatnik Institute)和布莱根妇女医院(Brigham and Women ‘s Hospital)的研究人员正在改造一种抗体检测工具,以研究新型冠状病毒感染的后果。

这种被称为VirScan的工具可以检测人们血液中的抗体,这些抗体可以显示活跃的和过去被病毒和细菌感染的情况。它是2015年由斯蒂芬·埃尔利奇(Stephen Elledge)开发的,他是哈佛大学医学院(HMS)和布莱根女子学院(Brigham and Women’s)的遗传学和医药学教授,以及该实验室的两位博士候选人乔治·徐(George Xu)和托马兹·库拉(Tomasz Kula)。

由于一个人需要5到10天的时间来产生抗体,埃利奇强调,VirScan不会被用来实时诊断是否感染了导致COVID-19的SARS-CoV-2病毒。

相反,他们的目标是分析从感染中恢复的人的血液样本,以了解病毒如何影响免疫系统和疾病的流行病学。

一旦开始,这项工作将与世界上其他试图研究感染后血液样本的工作一起进行。通过捕获可能未被发现的病例并为疫苗的开发提供信息,这些结果可以更好地估计真实感染和致死率。它们还可能揭示人类免疫基本原理的新见解。

埃尔利奇说:“目前的情况非常困难,但是能够把所有这些新方法应用到一个重要的人类健康问题上,这是非常好的。”

病毒扫描是如何工作的?它与诊断测试有何不同?

从一滴血中,病毒扫描就可以检测出1000多种不同的病毒和细菌的抗体,这些病毒和细菌可能已经感染了一个人,无论是在检测的时候还是几十年前。这与典型的ELISA血液检测不同,后者一次只检测一种病原体。

它也不同于目前用于诊断COVID-19的测试。这些测试依赖于鼻腔和咽喉的粘液拭子,并寻找样本中含有SARS-CoV-2病毒的核酸信号。

埃利奇说:“疾控中心和其他检测机构正在寻找病毒的存在,这是至关重要的。”“我们的检测可以检测出某人的免疫系统是否感染了病毒。我们可以知道什么时候有人感染了病毒,但现在已经没有了。”

为了创建VirScan, Elledge、Kula和Xu构建了一个表位库:来自病毒表面的短蛋白片段。如果一个人遇到了一种特定的病毒,他们的免疫系统就会产生针对这种病毒的抗体。这些抗体将识别病毒扫描库中的表位并与之结合,产生阳性结果。

埃利奇的实验室在最初的病毒扫描收集中包含了几个不同的冠状病毒的表位。该小组现在正在添加新的冠状病毒和所有其他已知的冠状病毒的抗原决定基。

病毒扫描可以用来测试人们目前是否有COVID-19?

由于几个原因,包括生成结果至少需要一周的时间,VirScan不能用作实时诊断测试。

埃尔利奇说:“这不是一个可行的现场测试。然而,他补充说,他的团队可能会利用获得的信息生成一个更快版本的VirScan。

当该项目开始运行时,确保血液样本只取自完全从SARS-CoV-2感染中恢复的人是至关重要的,这样小瓶就不会在他们进入实验室时含有活性冠状病毒颗粒。

“我们不想感染我们的研究人员,”埃利奇说。

如何提高对感染和致死率的估计?

到目前为止,有限的检测意味着在美国和其他地方感染了SARS-CoV-2的人数未知,但仍未统计。有些可能没有症状。有些症状可能是其他原因造成的。这不仅让人们对自己的感染和免疫状况感到疑惑,而且还掩盖了整个人群的真实感染率。如果不知道有多少人被感染,就不可能计算出致死率——这种新型冠状病毒有多大可能杀死它感染的一个人。

埃利奇说,对相当大一部分人群的血液或血清进行病毒扫描分析,可以对特定地理区域的感染人数提供“可靠的估计”。与那些检测呈阳性并死亡的人的医疗记录相互对照,这些信息可以阐明这种病毒的真实致死率。

“因为现在他们说,‘这许多人来检测呈阳性,“这么多死了,但如果有很多人不够生病去医院,谁没有得到测试,让病毒看起来比它可能更致命,”埃里奇那本怀特说。

病毒扫描如何影响疫苗开发?

VirScan有望帮助Elledge和他的同事识别出免疫系统对病毒的哪些部分有反应。

埃尔利奇说,他的研究小组最近的工作表明,世界各地感染某种特定病毒的人都会产生针对这种病毒的相同蛋白质——“甚至是相同的氨基酸”——的抗体。

埃尔利奇说:“考虑到病毒有多少表位以及人体有多少抗体,这真是令人吃惊。”这些发现使他怀疑一些抗原决定基实际上是诱饵,因此,并不是所有的抗体都有理想的中和效果。

他说:“免疫系统可能会像发射猎枪一样发射出所有这些抗体,希望其中一些能击中目标,从而中和病毒的某些关键部位。”

埃利奇说,原则上,病毒扫描可以表明哪些表位是对付新冠状病毒的有用靶标,哪些只是噪音。然后,研究人员可以从他们正在开发的疫苗中剔除无用的成分。

实验室还如何协助疫苗工作?

抗体并不是体内唯一攻击入侵者的物质。被称为T细胞的免疫细胞也对特定的表位做出反应——不是在病毒上,而是在受感染细胞的表面。由于这些抗原决定基对危险的警告,T细胞可以杀死受病毒感染的细胞,并限制体内产生的病毒数量。

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2005年,Elledge的实验室建立了一个T-Scan工具,可以检测这些表位。他现在想教t扫描检测当细胞被新的冠状病毒感染时所产生的抗原决定基。但是由于被不同病毒和细菌感染的细胞会产生不同的表位,他首先需要知道这种冠状病毒感染的表位是什么样的。他说,这不仅需要从从SARS-CoV-2感染中恢复的人身上获取血液,还需要从他们身上获取T细胞。

其目的是:识别引发t细胞攻击的抗原决定基,以便致力于开发COVID-19疫苗的研究人员能够将它们包括在组合中。

“t细胞抗原决定基通常在疫苗和预防病毒感染方面发挥重要作用,”Elledge说。“你想要鼓励T细胞杀死被感染的细胞。”

病毒扫描如何阐明SARS-CoV-2对免疫系统的影响?

去年,研究小组利用病毒扫描来帮助揭示麻疹感染如何消除免疫系统对过去感染其他病毒和细菌的记忆。病毒扫描同样可以阐明人们是否对这种新的冠状病毒产生了免疫力,他们能免疫多久,以及感染是否会像麻疹一样对免疫系统造成更广泛的损害。

埃利奇说,这种病毒可能还会带来其他意外。

新冠状病毒有不同毒株的可能性如何?

埃利奇说,尽管迄今为止世界各地都有文献记载该病毒存在许多突变,但这些突变“将对抗体产生很大影响”,因此VirScan的结果仍应适用。

将分析谁的样本?

在最初的研究中,Elledge设想收集来自COVID-19的100名志愿者的样本。他说,最好的情况是在感染前和感染后采集样本,不过他承认这很难安排。

他说:“实验室里的很多人过去都提供过样本,所以如果有人生病了,我们会在前后进行检测。当然,我们希望这不会发生。”

这一切什么时候能准备好?

在遏制病毒传播的机构指导下,大多数HMS实验室已经转变为远程工作,但一些实验室获准继续进行covid -19相关项目的现场工作,包括Elledge实验室的一部分。

埃利奇预计,病毒扫描技术将在4月中旬用于分析样本。然后就需要获得机构审查委员会对人体研究的批准,并安排收集样本的后勤工作。埃尔利奇目前正在与HMS和更广泛的波士顿社区联系。

还有什么计划?

与此同时,埃尔利奇的团队正在使用他们在2014年开发的一种名为PLATO的工具,以更高的灵敏度检测这种新型冠状病毒的抗体。VirScan使用的是短的线性蛋白质片段,而PLATO使用的是被称为开放阅读框(open reading frames)的全长蛋白质,这种蛋白质具有更发达的3D结构。(PLATO代表对翻译orf的平行分析。)

资助:斯蒂芬·埃尔利奇(Stephen Elledge)是霍华德·休斯医学研究所(Howard Hughes Medical Institute)的研究员。

新闻旨在传播有益信息,英文原版地址:https://news.harvard.edu/gazette/story/2020/03/the-whys-behind-covid-19-survival-and-immunity-investigated/

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