例如:斑马鱼模型可能是生物学的关键;斑马鱼模型可能是生物学的关键

胰腺癌是一种最具潜伏性的疾病,平均只有9%的患者在确诊后的五年内还活着。造成这一令人沮丧的结果的原因之一是,胰腺癌细胞能够从肿瘤中逃逸,并在病程的早期进入血液,这意味着在发现癌症时,通常它已经扩散了。矛盾的是,胰腺肿瘤似乎几乎完全没有血管,这阻止了癌症药物到达并杀死它们,这让科学家和临床医生困惑不解,他们试图了解疾病的进展。

哈佛大学威斯生物工程研究所、波士顿大学宾夕法尼亚大学的一项新研究终于揭开了这个谜团。利用胰腺癌和血管系统的体外和体内模型,研究人员发现肿瘤细胞侵入附近的血管,破坏血管内皮细胞,并用肿瘤内衬结构取代这些细胞。这一过程似乎是由胰腺癌细胞中蛋白受体ALK7和蛋白激活素之间的相互作用驱动的,这为未来的治疗指明了一个可能的目标。这项研究发表在《科学进展》杂志上。

识别武器

真的“我们的研究揭示了“拯救”的重要性前血管治疗胰腺癌,因为这种疾病是积极破坏我们唯一的路线提供药物转移性肿瘤,“co-first作者Duc-Huy Nguyen说,威尔康奈尔医学院博士后做了研究,宾夕法尼亚大学的研究生。“如果我们能通过开发一种针对ALK7-Activin通路的抑制剂来防止癌症对周围内皮细胞的消融,我们就能保护现有的血管,并向患者提供药物来缩小肿瘤的体积,而目前这是不可能做到的。”

抓住一个杀手

从历史上看,研究胰腺癌和血管之间的相互作用是非常困难的,因为这需要对人类癌症患者进行多次侵入性的组织活检,而且在活体小鼠模型的内部器官中对疾病进行长期成像在技术上非常具有挑战性。研究人员采用了一种不同的方法,他们使用的是芯片上的器官:透明、灵活、塑料芯片,大小与u盘差不多,内含微流体通道,微流体通道嵌入胶原蛋白基质中,胶原蛋白基质中排列着活细胞,活细胞通过不断流动的富含营养的培养基得以存活。

Pancreatic cancer cells在细胞外基质分离的通道中,在芯片上的器官设备中培养时,胰腺癌细胞(绿色)向内皮血管细胞(红色)生长。资料来源:阮杜辉(Duc-Huy Nguyen)和李依萨克(Esak Lee)

为了复制一个胰腺癌肿瘤,研究小组将一个通道植入小鼠胰腺癌细胞,另一个通道植入人类内皮细胞。他们观察到,大约4天后,胰腺癌细胞开始侵入胶原基质,向血管通道靠近,最终将自己包裹在血管通道周围,沿着血管通道的长度扩散,最终侵入血管。在侵袭过程中,与癌细胞直接接触的内皮细胞发生凋亡(细胞死亡),形成了一个由癌细胞单独组成的血管通道。他们在芯片上的器官和活的胰腺癌小鼠模型中使用人类胰腺癌细胞时也发现了同样的模式,这表明这一过程也可能发生在人类身上。

研究人员怀疑胰腺癌细胞脱落内皮细胞的机制可能与TGF-β信号通路,一连串的分子相互作用,已经涉及到多种类型的癌症。他们TGF-β抑制剂引入organ-on-a-chip癌症模型七天,发现消融的内皮细胞明显减少。当胰腺癌细胞被植入小鼠体内,随后给予相同的抑制剂分子,小鼠的肿瘤显示出更高的血管密度,这证实了抑制剂在体内也减少了消融。

进一步的具体TGF-β受体(s)驾驶消融过程,他们成长的团队创建了一个培养设备胰腺细胞内皮细胞包围,这样他们可以调查究竟发生了什么事在两个细胞类型之间的接口。他们确定了三种候选受体——ALK4、ALK5和ALK7——并从基因上删除了每个受体的编码基因,首先在内皮细胞中,然后在胰腺癌细胞中。他们发现,只有从癌细胞中删除ALK7,才能显著减少内皮细胞的消融,减缓癌细胞的生长。

ALK7受体有两个已知的约束力的合作伙伴,蛋白质激活素和节点,当研究人员暴露在体外癌细胞化合物抑制每个合作伙伴,只有激活素抑制剂减少内皮消融,建议ALK7之间的交互和苯丙酸诺龙的主要驱动力是胰腺癌的生长和转移。通过敲除癌细胞中的ALK7表达,然后将其植入小鼠体内,进一步证实了这一点,这导致了体内肿瘤生长较慢,血管密度较高,凋亡内皮细胞较少。

“不仅我们的研究揭示主要了解胰腺癌生物学可以用于驱动新疗法的发展,我们的cancer-on-a-chip平台打开一个新的门能够更仔细地研究血管之间的交互和其他类型的癌症,这可能是非常有用的在梳理这些重要但复杂的相互作用,”co-first作者Esak说(Isaac)李,他在研究进行时是威斯研究所和波士顿大学的博士后,现在是康奈尔大学的助理教授。

该团队正在研究开发他们的平台,以进一步了解癌症中额外的细胞相互作用,包括癌症和免疫细胞之间的相互作用,以及癌症和环绕并支持血管的血管周围细胞之间的相互作用。

“这项研究真正展示的力量使用3 d和2 d organotypic模型复制疾病体外并确定精确的机制,以及他们的优势传统的体外和体内的临近,“说通讯作者克里斯·陈助理教员Wyss研究所教授同时也是生物医学工程和波士顿大学组织精密加工实验室的主任。“我们真的只是刚刚开始触及表面,我们很兴奋地看到,通过这个平台,我们还能发现其他种类的见解,从而带来新的、更好的治疗方法。”

论文的其他作者包括前威斯研究所博士后研究员斯蒂利亚尼·阿卢普特;怀斯研究所和波士顿大学的杰伦·艾克曼斯;宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的罗伯特·诺加德和本·斯坦格;前波士顿大学研究生Alec Wong;还有哈佛医学院的杰克·李俊库。

这项研究得到了美国国立卫生研究院、淋巴教育和研究网络以及哈佛大学路德维希中心的支持。

新闻旨在传播有益信息,英文原版地址:https://news.harvard.edu/gazette/story/2019/08/solution-to-pancreatic-cancer-puzzle-is-discovered/

http://petbyus.com/12793/