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乍一看,麦克·莱文的实验室和任何一个标准的生物实验室没什么不同,它的架子上都是培养皿,里面有一种叫做planaria的半透明的棕色小扁形虫。planaria是他实验室研究的一种生物。然而,仔细观察在塑料薄膜下游动和伸展的小蠕虫的身体,你可能会注意到一些奇怪的东西——不是一个头和尾巴,而是每条蠕虫都有两个功能完整的头部。

Planaria是再生的拥护者:把一个切成多个碎片,每个碎片将重新长出它需要的部分,变成一个完美的小虫,不多不少。每个蠕虫碎片中的细胞如何知道缺失了什么,如何重建它所需要的器官,以及何时停止生长?莱文所在的哈佛大学威斯生物启发工程研究所(Wyss Institute for biology Inspired Engineering)小组正试图回答这些问题,因为他认为,这样做是再生医学和合成生物工程未来发展的关键。尽管生物学已经开始识别参与再生的基因和蛋白质,但细胞如何以及何时使用这些工具来构建复杂的解剖特征仍是未知的。

莱文和他的团队正在解决这一挑战,他们试图弄清楚蠕虫片段中的细胞是如何协调起来,创造出一个特定的结构,然后操纵这些细胞间的对话,以改变片段的再生方式——例如,每一端都有一个头部。值得注意的是,他们的研究表明,仅仅一个简短的、改变对话的治疗就足以使再生的planaria在接下来的几轮再生中继续产生双头蠕虫,而不需要任何进一步的操作。令人惊讶的是,这种永久性的解剖变化不是通过编辑蠕虫的基因产生的,而是通过瞄准生物学的另一个不同方面而产生的。在长期被忽视之后,生物学的另一个方面重新引起了人们的注意:生物电。

一个正常的涡虫(顶部)被切成碎片,通常会从每个碎片中再生出完全完整的蠕虫,但传递精确的生物电信号可以让它们长出两个头(中部)或两个尾巴(底部)。资料来源:迈克·莱文/塔夫茨大学

早在18世纪,科学家们就意识到,将电流施加到死去的动物身上会使它们的肌肉抽搐,而电流就是“生命之火”的说法也开始流行起来。这是一个如此普遍的理论,以至于它进入了文学和艺术领域,玛丽雪莱(Mary Shelley) 1818年的小说《弗兰肯斯坦》(Frankenstein)就是一个例子。但是,对生物电信号的实际科学研究被证明是极具挑战性的,因为一旦一个生物体被采集、干燥、固定或保存,电信号就会消失。

莱文最近在他的实验室接受采访时说:“当细胞和组织活着的时候,细胞内部和外部之间存在着一种生物电势。一旦这种电势消失,细胞就会死亡。”所以,我认为说生物电是生命的火花是公平的。但更重要的是,生物电势不仅仅是生活的副产品;这是一种细胞间相互沟通的媒介,形成的网络远远超过细胞各部分的总和。”

由于生物电学研究只能在活细胞上进行,在20世纪,随着生物化学和分子遗传学等技术开始揭示指导细胞行为的分子的复杂结构,在固定组织和分裂细胞中起作用的其他分析方法迅速流行起来。电力仍然是一个利基领域的核心神经科学和心脏病等电冲动的传播是已知的信号方法的选择以及神经元和心脏的“起搏器”节点,但认为细胞外神经系统沟通,由电信号已经过时。

带电的肉体

上世纪80年代,当莱文还在成长的时候,数字技术的蓬勃发展正引发人们对个人电脑形式的电力重新燃起兴趣。莱文着迷于电的物理性质,以及如何如此容易地利用它来构建执行计算功能的电路。“我越研究如何利用电路来实现记忆,并执行旨在创造人工智能的计算,我就越觉得,在大脑出现之前,进化肯定早就找到了一种利用电能的方法;细胞和组织必须在多细胞生命开始的时候就开始做很多复杂的决定,”他说。

直到1986年的某一天,列文参加了在不列颠哥伦比亚省温哥华举行的第86届世博会时,这个想法才成为现实。但是,决定他职业生涯的那一刻并不是在展示世界最新技术的展馆中发生的,而是在一家旧书店里发生的,莱文碰巧在那里拿起了骨科医生罗伯特o贝克尔(Robert O. Becker)去年出版的《身体电》(the Body Electric)。

莱文回忆说:“这本书引人注目的地方在于,它引用了所有这些较早的研究论文。在这些论文中,人们实际上发现了神经系统外的电子信号在胚胎发生和再生过程中的证据,不仅在动物身上,而且在植物、真菌和其他有机体中也有。”“我从未见过任何现代教科书,但这些研究表明进化确实发现良好的电的生物物理学是在非神经组织传播有关的计算和处理信息,这可能是一个非常有趣的方向理解细胞如何合作决定建造和修理复杂身体部位。”

莱文一直朝着那个方向,获得双学士学位,塔夫茨大学的计算机科学和生物学博士学位从哈佛大学艺术与科学研究生院,紧随其后的是哈佛大学医学院的博士后工作,他开始发现的一种新的生物语言细胞胚胎发生期间协调他们的活动。他在自己的实验室里继续并扩大了这项工作,先是在哈佛大学的福赛斯研究所,现在在塔夫茨大学的艾伦发现研究所和威斯研究所。

莱文解释说:“我的实验室不仅研究细胞接收和传输电信号的机制,而且研究各种细胞群如何形成分布式电力网,实现信息处理。”“我们感兴趣的是组织和器官如何利用电信号进行计算——存储模式记忆和调节大规模的解剖重建。你可以把这些细胞群想象成一个神经网络,它们做着同样的事情,但每件事的速度都要慢得多,它们的目标是控制细胞的行为和解剖结构,而不是肌肉和身体的运动

破解生物电密码

莱文所研究的细胞生物电网络的类型,并不是通过神经元传递“这个炉子很热”或“踩刹车”之类的快速信号,而是指导更复杂的过程,比如“在这里造一个眼球”、“这一边是你的左边”或“治愈这个伤口”。“在过去的几十年里,神经科学家已经开发出了记录在单个细胞中传播的电信号的技术,这对于研究大脑中的神经元非常有用,但对于分析组织或器官规模上的电信号还不够。”在过去的15年里,莱文的实验室一直在一个名副其实的动物模型动物园里研究生物电,包括细菌、黏菌、藻类、青蛙、人类培养的细胞,当然还有planaria,以满足这一需求。

莱文说:“了解组织和器官如何用电信号编码和传播解剖信息,以固定或创造非常复杂、特定的结构,是一个根本性的挑战,我们称之为‘破解生物电密码’。”“它不仅有可能推进生物医学,而且有可能推进包括机器人和人工智能在内的多个领域,类似于神经科学的洞见如何被用于推动神经网络和其他计算工具的发展,而且是在更广泛的背景下。”

的纪律可以看到最大的受益于破解代码这个刚刚起步的再生医学领域——如果科学家能找出一系列的电信号进行指令”建立一个腿,“这可能在未来的某一天有可能直接人体再生肢体就像真涡虫的再生。莱文说:“从不同的起始条件构建特定的解剖结构,并在正确的模式完成时停止的能力,是当今发展生物学和再生医学尚未解决的重大问题之一。”蝾螈可以再生眼睛、下巴、四肢、卵巢以及心脏和大脑的部分。鹿是一种大型的成年哺乳动物,每年都能再生出由骨头、神经和皮肤组成的鹿角,每天大约有1厘米长的新骨头。我相信,创造和修复特定结构的能力在进化上是古老的,在生命之树中高度保守,没有理由有朝一日它不能在人类患者中被激活。”

Frog with six arms Levin的实验室已经能够使多种动物的肢体再生,包括发育中的蝌蚪。资料来源:迈克·莱文/塔夫茨大学

与他在计算机科学方面的背景相同,莱文正在将机器学习和人工智能融入他的实验室,努力从他的研究生成的大量有关解剖和形状的功能性数据中发现意义。他的团队构建了基于人工智能的工具,可以挖掘这些数据,建立模型,帮助他们理解细胞和组织如何做出修复和创建特定结构的决定,并发现可以操纵这个复杂过程的干预措施。最近,他们创造了一个人工智能系统,分析了数以百计的论文对涡虫,消化的信息进行了实验,蠕虫,并发现了一个新颖的思考方式的电路允许涡虫自我修复,导致真涡虫的再生的新模式——在这个领域第一不是人类发现的科学家。

重组我们细胞中的“闪电”

既然记录和写入活细胞中的生物电信息的创新使得研究电信号如何在活的有机体中起作用成为可能,那么许多学科对电如何与其他生物现象相互作用(如遗传学、新陈代谢、机械生物学和免疫学)重新产生了兴趣。自从2009年以Vannevar Bush教授的身份加入塔夫茨大学(Tufts University)以来,莱文的专长一直被用于多个多学科项目。2016年,他被任命成为艾伦探索中心的主任,招募12世界其他调查人员结合他们不同的背景来理解,最终改写“形态形成代码”通过确定生物模式产生,他们如何映射的组织细胞,他们的代码是如何解释细胞的遗传和分子机制构建和维持生物体的解剖。

莱文说:“我们认为,如果我们能够弄清楚对身体计划和形状的这些高级控制,我们就能够诱导肢体再生、先天缺陷修复和肿瘤重新编程,首先是在青蛙和类似的模型系统中,然后是在哺乳动物中。”“如果在接下来的十年里,我们能把我们的一些发现转移到诊所,在那里他们能真正帮助人们,我会非常兴奋。”

虽然列文Wyss研究所与教师合作十年多来,他的道路官方会员也始于2016年,当美国国防高级研究计划局(DARPA)资助技术呼吁主机韧性(雷神),一个多中心项目由唐纳德·因格贝尔Wyss研究所所长调查为什么有些生物容忍致病性感染,和发现生物机制负责他们的韧性。威斯研究所被选为跨学科项目的负责人,莱文也被邀请在2017年作为副教授加入。他在这个项目中的角色是调查生物电对免疫的影响,与英格尔、核心教员詹姆斯·柯林斯和首席高级研究员迈克尔·Super合作。

他的研究的早期结果显示,给蝌蚪服用靶向离子通道蛋白的药物,使细胞内部带更多负电荷,增强了蝌蚪对大肠杆菌感染和损伤的先天免疫反应,这表明免疫系统受非神经生物电的调控。电压的变化改变了蝌蚪基因的表达,这些基因也参与了人类的免疫反应,这表明调节生物电荷可能是减少感染的一种新的临床方法。

最近,莱文开始从事Wyss的生物停滞项目,这是一个类似的大型、跨功能和跨学科的项目,也是由Ingber领导的,他的目标听起来像是科幻小说里的东西:找到一种方法来减缓生物时间。莱文说:“我实验室之前的很多工作都集中在研究生物体如何在三维空间中排列自己,但时间对生物同样重要。”“有了这个新项目,我们将转向研究动物体内不同的生理、基因和解剖结构是如何计时的,以及我们如何改变这些不同过程的速度,以改善生存、修复和健康。”

为了回答这些问题,他的实验室正在开发可以报告生物时间的新结构,比如荧光分子,它可以指示发育和再生愈合过程中的代谢、增殖、生物电和昼夜节律周期。研究人员还在测试可能会暂停或减缓生物时间的候选化合物,在未来,他们将为细胞和有机体用来调节自身和彼此时间体验的新化合物开发一些新的模型系统。

莱文的研究经历了一个漫长的过程,他最初的迷恋在计算机电路,和他参与的项目的多样性反映了生物电如何回收其与基因,蛋白质,和机械力量作为一个重要的拼图中,是弄清楚生活是如何工作的。

“我认为,我的实验室正在进行的所有不同项目都是相互关联的,目的是为了回答这样一个问题:‘生物系统如何存储和处理时空信息,以适应环境,构建大型功能结构,并抵御挑战?’””莱文说。

新闻旨在传播有益信息,英文原版地址:https://news.harvard.edu/gazette/story/2019/07/wyss-researchers-has-electrifying-insights-into-how-bodies-form/

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