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哈佛大学和Deerfield Management今天宣布了第一个项目的选择,该项目是Lab1636研发联盟的资助项目,旨在推动整个大学实验室有前途的创新走向新型疗法的临床开发。

第一个项目来自David Ginty的实验室,他是哈佛医学院Blavatnik研究所的神经生物学教授和Howard Hughes医学研究所的研究员。劳伦·奥利菲斯(Lauren Orefice)曾是Ginty实验室的博士后研究员,现在是哈佛大学医学院和麻省总医院的遗传学助理教授。

在这里,Ginty和Orefice讨论了他们最近在识别可能的治疗方法方面的进展,这种方法常发生在自闭症谱系障碍(ASD)患者身上,他们希望在神经科学方面有进一步的创新。

Q&

David Ginty和Lauren Orefice

OTD:人们是如何体验触觉过敏的?

GINTY:嗯,事实是我们并不知道他们是怎么体验的。我们确实知道,在某些疾病中,包括自闭症,轻触可能是非常令人厌恶的。事实上,有一些紊乱的例子我们可以看到触摸过度反应;一个人会对你我认为无伤大雅的触摸刺激做出异常的反应。对于很多自闭症患者来说,轻微的触摸会让他们产生厌恶感,而正常的、发育性的抚育性触摸也会让他们产生厌恶感。我们把这种现象称为“触觉回避”和“触觉防御”。

OREFICE: ASD患者经常描述某些类型的衣服会很痒或者很难穿。理发对人们来说甚至是非常困难的,他们会去找一些理发师或发型师。像恶劣的天气,大雨,对一些人来说可能是无法抗拒或可怕的。对于我们大多数人来说,我们通常不会意识到自己坐在椅子上,穿着毛衣,开着空调等等。但是对于一些自闭症患者来说,他们所处环境的一些触觉方面感觉更真实,或者更深刻,就好像音量被放大了。

GINTY:有趣的是,我们不仅在自闭症患者身上看到这种触觉敏感性。其他疾病如神经性疼痛,可由化疗、糖尿病或影响躯体感觉系统的损害引起,轻触也可引起反感。这可能是痛苦的。

OTD:对于那些天生就患有这种疾病的人,在发展过程中,它是如何长期发展的呢?

我认为,这是我和大卫在实验室工作的一个非常重要的方面,也是我们一直在问的问题。我们试图理解异常的触觉是如何影响大脑并最终影响复杂的社会行为的。

GINTY:我们认为触觉是发展的第一感觉。婴儿和父母之间的第一次社会交流是通过触觉进行的。你可能会说触摸是社会发展的开始。令人着迷的是,大量对人类、非人灵长类动物和其他动物的研究表明,正常的触摸是正常认知过程发展的必要条件。

在我们自己的小鼠研究中,我们发现,如果一种导致触觉过度反应的基因损伤在周围神经系统中发育,动物也会表现出行为改变——例如,相当严重的焦虑样行为,以及一些异常的社会互动行为。另一方面,如果同样的基因损伤被引入到年轻的成年老鼠身上,这些动物仍然表现出触觉的过度反应,但是它们没有表现出焦虑样的行为。所以发育中的触觉和触觉反应以及正常行为的习得之间有着深刻的联系。

OTD:所以我们的希望和假设是如果你能在正确的发育窗口处理周围神经发生的事情,你就能阻止这些事情的发生。

OREFICE:没错。我们认为,在发展的早期阶段,正常的触觉输入是至关重要的。我们希望能够识别出那个关键的窗口,来治疗小孩子的触觉过度反应。

GINTY:我们的想法是,即使在成年期,防止触碰过度反应,从而避免触碰和防御也是非常有益的。但我们假设,如果我们能从发展的角度来对待它,那么它也可能对改善焦虑有长期的影响,甚至可能在以后的生活中改善社交行为。

Two reseachers standing in hallway.的劳伦·奥利菲斯教授和大卫·金蒂教授正在努力寻找治疗这种触觉过敏的方法。Caroline Perry/OTD档案照片

OTD:你认为减少触觉过度反应的治疗是终身的还是在关键的发展时期?

GINTY:我们不知道。对于ASD动物模型来说,尽早开始长期治疗是一件好事。因此,根据我们对老鼠的研究,我们可以推测,长期治疗触觉过度反应将会带来最大的好处。但那是不确定的,因为人体研究还没有完成。

奥利菲斯:如果我们推测,我们可以想象,除了在发展中改善触觉,未来的治疗也可以改善超过这个关键时期的人的急性症状。假设一个人知道他们将会处于一个特别紧张的情况下,比如一个鸡尾酒会,也许我们可以稍微抑制一下这些外部输入到触觉领域。但我们还有很长的路要走。

OTD:作为一名研究人员,你怎么知道什么时候该与合作伙伴交流呢?

GINTY:对我来说,很简单。我的实验室,我的博士后和博士生们,对理解基本的生物学和开发从工作中产生的新想法或原理很感兴趣,这揭示了新的机遇。药物开发及其所需的一切不是我们的重点,也不是我们的长处。Medchem[药物化学]识别化学变体和候选药物,测试它们的活性,进行药物分布分析,药效学,确定最佳的给药方式和安全措施,都是劳动密集型和昂贵的。那些关于药物开发和优化的专门的细节是最好的解决办法,至少在我们的案例中,是由专门从事这项工作的公司来解决的。

这是我的实验室第一次能够把东西移动这么远,这是有希望的。这需要一个非常有天赋的博士后在实验室-劳伦-使它发生。现在,是时候把这项工作从我们的实验室和基础生物学和发现领域转移到Lab1636的临床应用领域了。

OTD:还需要做什么来发展您的实验室对受益患者的见解?

GINTY:嗯,在确定老鼠模型的病理生理机制和了解它是否与人类相关之间有很大的距离。这为临床科学家和基础科学家之间的合作提供了一个强有力的案例。

如果这项工作要被翻译,我们要走向临床试验,我们需要在人类身上有可靠的测量,尤其是在小孩子身上,所以这是我们希望实现的另一个目标,与我们的临床合作者。

奥利菲斯:我们不能假设每个自闭症患者都有深度的触觉过度反应。所以我们现在和我们在贝斯以色列和波士顿儿童医院的合作者们正在做的是试图找到一个定量的,客观的测量躯体感觉过度反应的方法。如果我们能在成人以及更早的年龄中做到这一点,它将帮助我们确定哪些患者表现出触摸过度反应,从而可能从这种治疗中受益。

OTD:与Deerfield的Lab1636的关系是如何产生的?

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GINTY:哈佛的技术发展办公室是一流的。这个小组是推进我们项目的关键,因为他们知道谁会对翻译工作感兴趣。他们知道需要做些什么才能做出一个令人信服的案例,以及在工业界,谁会对这项工作感兴趣,谁有能力在更大的范围内推进这项工作。他们在建立联系和传达我们的发现的信息方面是惊人的。所以,在很多方面,技术开发办公室确实——我想说,它在这里闪耀。

OTD:从你的角度来看,从发现到翻译,这条轨迹看起来怎么样?

GINTY:我们之所以能够把我们的工作这一点是,我们已经开发出一种强大的能力在遗传学、电生理学,并使用鼠标作为一个模型系统,这使得我们询问的轨迹功能障碍占接触overreactivity ASD模型:脊髓疾病吗?它是一种周围神经系统紊乱吗?大脑功能障碍是导致触摸过度反应的原因吗?哪些神经细胞或神经元受到影响,为什么?我们正准备提出这类问题。这也是我们20年来一直努力的方向。

大约三年前,劳伦和她的同事们在实验室里的工作表明,也许有办法针对周围神经系统来逆转自闭症患者的触摸过度反应。由于这种新的治疗机会,Blavatnik生物医学加速器和Q-FASTR资助机制变得相当引人注目。有一个真正的翻译机会产生的工作,我们很兴奋地追求。我们又一次准备好询问这些发现的潜在可译性。来自Blavatnik加速器和Q-FASTR的财政支持,以及来自Simons基金会的拨款,对于帮助我们定义一种旨在治疗触摸过度反应的原理验证药理学方法至关重要。这些资金使项目进展到一定程度,使得外部公司不得不投入额外的资源和能力来推进工作。

OTD:你对这个项目和更广泛的项目有什么希望?

GINTY:嗯,很简单。如果我们能够帮助改善自闭症患者及其照护者的生活质量,这将是一个梦想成真。

奥利菲斯:作为一名基础科学家,很难知道自己什么时候发现了可能对人类健康有益的东西。但当你意识到你可能能够帮助别人,改善他们体验世界的方式,这是很值得的。它激励我继续进行基础研究。因此,随着我们的项目进入Lab1636,我的实验室和大卫的实验室将继续提出更多的基本生物学问题,以了解触觉过度反应发生的机制。

GINTY:还有数百万患有慢性疼痛的人,他们的治疗选择有限。由于显而易见的原因,我们对阿片类药物的依赖一直是个很大的问题。接下来,我的实验室将深入研究所有感觉神经元亚型的分子生物学。我乐观地认为,在未来几年内,除了降低触觉过度反应的策略外,外周神经元上新的可用药靶点将被发现,这将使我们能够想出治疗慢性疼痛的新方法。也许,随着时间的推移,这种方法将帮助我们摆脱临床对阿片样激动剂的依赖。

OTD:在经历了这种转化的过程之后,你的观点有什么不同吗?大卫,我听到你在谈论寻找新的可用药目标——这是你五年前就会以同样的方式思考的事情吗?

GINTY:对我来说,是的,我想应该是这样的。但现在的不同之处在于,技术已经进步到了一定程度,尤其是在深度测序方面,新的潜在的药物靶点已经清楚地呈现在我们面前。我在这个项目中的经历让我对利用我们对周围神经系统生物学的知识,以及对感觉神经元本身的可用药靶点,来定义新的治疗方法的可能性感到兴奋。我觉得很有说服力。我认为在接下来的5到7年里会有很大的空间来进行更多的合作来进行平行的方法,或者互补的方法,不仅仅是治疗那些涉及轻度接触过度反应的疾病,还包括痛觉。

它在很多方面改变了我的观点。五年前,当我们在小鼠身上开始这些项目时,我们不知道会发现什么。我们对这些发现感到非常惊讶和鼓舞,我们所做的有力的观察。

它教会我的最重要的是跟随你的科学,倾听数据,让你身边围绕着真正聪明、有能力的人,包括技术开发办公室的人,他们可以从不同的角度看待你的研究,而不是你通常所看到的。这可以改变你所做的一切,把你的工作提升到一个全新的领域。

在哈佛做这种工作真的很特别。在这里,在合适的环境中,在伟大的合作者的帮助下,我们已经能够找到一些真正有趣的生物学,我们希望最终能够帮助人类。

新闻旨在传播有益信息,英文原版地址:https://news.harvard.edu/gazette/story/2020/01/treatments-for-touch-hypersensitivity-explored-in-new-research/

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