液体肿瘤的固体疫苗液体肿瘤的固体疫苗5个健康的生活习惯5个健康的生活习惯

急性髓系白血病(AML)是一种起源于骨髓的致命血癌,五年内大部分患者死亡。40多年来,化疗一直是标准的AML治疗方法,虽然它常常导致癌症进入缓解期,但它很少能完全消除癌细胞,这导致近一半的患者复发。积极的缓解后治疗,如大剂量化疗或骨髓移植,可以降低复发的机会,但许多AML患者的健康状况不足以耐受。

现在,一项新的研究提出了一种可能彻底消除AML细胞的替代疗法:一种可注射的、以生物材料为基础的疫苗,当与标准化疗相结合时,可使小鼠从AML中完全和持久地恢复,并对其产生免疫。这项研究是由哈佛大学威斯生物工程研究所、哈佛大学约翰·a·保尔森工程与应用科学学院(SEAS)和哈佛干细胞研究所(HSCI)的研究人员进行的,并发表在《自然生物医学工程》杂志上。

“我们之前已经开发出了对实体肿瘤癌症疫苗,我们好奇地想看看这技术也会有效地治疗血癌AML、“co-first作者Nisarg Shah说,前在实验室博士后Wyss大卫•穆尼核心教员是谁现在加州大学的助理教授,圣地亚哥。“这种疫苗与化疗相结合的有希望的结果可能转化为人类疫苗,既可以个性化,又可以提供现成的便利。”

狡猾的cryogel

与其他疫苗一样,AML疫苗“教导”机体免疫系统识别外来入侵者(在本例中为AML癌细胞),以便在入侵者出现时发动有效攻击。虽然传统疫苗通常是液体的,但这种疫苗是一种微小的圆盘状“冷冻凝胶”支架,主要由两种材料
1聚乙二醇和海藻酸盐
1交联形成基质制成。两种生物分子(GM-CSF和CpG-ODN)被嵌入支架中,吸引机体的树突状细胞并激活它们,同时激活的还有AML细胞特有的抗原(AML细胞死亡后的抗原或AML细胞表面表达的蛋白WT-1的肽)。被激活的树突细胞从疫苗位点获取抗原,并将其呈现给T细胞,促使T细胞寻找并摧毁AML细胞,并有望在体内长期巡逻,消灭任何疾病复发。

测试他们的cryogel疫苗是否有效地活化免疫系统攻击AML细胞,皮肤下的团队注入健康的老鼠,,看到它会导致更高数量的激活T细胞在AML细胞内容或WT-1多肽作为抗原,与小鼠相比收到激活生物分子通过传统的疫苗注射或“空白”脚手架没有任何生物分子。然后,他们通过向小鼠注射表达wt -1的AML细胞来模拟疾病的初始症状,从而“挑战”小鼠。接受传统疫苗或空白支架的小鼠在60天内死于该病,而接受冷冻凝胶疫苗的小鼠存活了下来。幸存者在100天后再次接受第二剂量的AML细胞的挑战,没有任何疾病迹象,这表明疫苗成功地保护了他们不复发。

由于AML起源于骨髓,癌细胞可以“隐藏”在那里以逃避化疗,研究小组分析了小鼠的骨髓。他们在接种了冷冻凝胶的小鼠骨髓中发现了大量活跃的T细胞,却没有发现AML细胞的踪迹。当他们将这些小鼠的骨髓移植到健康小鼠体内,然后用AML细胞进行挑战时,所有的移植受者都存活了下来,而对照组小鼠在30天内死于AML,这表明对AML的免疫保护是持续的和可转移的。

意想不到的结果,好于预期的结果

为了更接近地模拟人类AML患者的临床情况,研究小组将低温凝胶疫苗注射到AML患者接受标准化疗方案的小鼠体内,这导致快速分裂的AML细胞大量死亡。接受联合治疗的小鼠的激活T细胞应答是接受化疗加传统液体疫苗的小鼠的6倍,这表明低温凝胶是向免疫系统传递激活生物分子的更有效的载体。

为了测试联合治疗产生的免疫反应的持久性,他们采集了小鼠的骨髓,这些小鼠在化疗的同时注射了含有WT-1肽的冷冻凝胶疫苗,并将其移植到健康小鼠体内。在移植后的14天内,所有受体小鼠均未出现AML,这表明经过复合处理的供体小鼠的骨髓中没有AML细胞残留。所有接受骨髓移植的小鼠在随后的AML细胞移植中都存活了下来,而未接受骨髓移植的小鼠则在31天内死亡。

但是,当研究人员开始对疫苗成分进行修补以研究其为何如此有效时,他们发现了一些完全出乎意料的情况:不含AML抗原的疫苗在提供保护方面与含有AML细胞成分或WT-1肽的疫苗一样有效。

“我们确实很惊讶,也没想到会有这样的结果,因为我们一开始认为在疫苗中加入抗原是至关重要的。导致我们一些研究途径我们先前没有考虑,试图了解发生了什么,”co-first作者亚历克斯•Najibi说研究生穆尼实验室。”我们发现AML细胞进入cryogels随着时间的推移,对树突细胞已经集中和激活。当化疗导致大量AML细胞死亡时,树突状细胞会以抗原的形式收集它们的残骸,并产生强烈的信号来激活T细胞对抗AML。”

为了进一步评估他们的无抗原疫苗和化疗组合的疗效,研究小组分析了单用无抗原疫苗或单用无抗原疫苗的AML小鼠的骨髓。他们发现,单独使用无抗原疫苗并不能有效减少骨髓中AML细胞的数量,也不能增加活跃T细胞的数量,但联合治疗实现了这两个目标。该组合还导致骨髓中调节性T细胞(treg)数量减少,treg抑制免疫功能,被认为是骨髓中AML细胞逃避免疫检测的主要原因。

关于低温凝胶疫苗的研究工作正在进行中。穆尼的团队正在研究如何将其与测序技术相结合,以识别针对单个患者癌症的抗原,并创建高度个性化的疫苗,同时探索与T细胞和其他过继转移技术的潜在协同效应。实验室的其他成员正在研究乳腺癌背景下的无抗原疫苗,以及进一步调查他们在AML中观察到的反应。

“我们非常兴奋的表现我们的AML疫苗,因为它终于可以提供长期,对AML患者复发存活率,要么“清理”残余AML细胞骨髓干细胞移植后,或在老年患者不能容忍移植或大剂量化疗,”穆尼说,世卫组织还建立核心能力,哈佛大学威斯研究所免疫材料平台负责人,海洋生物工程罗伯特·p·品卡斯家族教授。

这篇论文的其他作者包括来自威斯研究所和海洋研究所的施廷宇和安吉洛·毛,以及来自哈佛大学干细胞和再生生物学系和哈佛干细胞研究所的大卫·斯卡登和阿泽姆·沙达。

这项研究得到了美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)、癌症研究所(Cancer research Institute)和美国国家科学基金会(National Science Foundation)的支持。

新闻旨在传播有益信息,英文原版地址:https://news.harvard.edu/gazette/story/2020/01/solid-vaccine-eliminates-acute-myeloid-leukemia-in-mice/

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