研究揭示“高突变”肿瘤如何逃脱治疗研究揭示“高突变”肿瘤如何逃脱治疗2020年哈林顿奖授予镰状细胞病研究2020年哈林顿奖授予镰状细胞病研究

细胞中充满大量DNA突变的癌症通常对一种叫做检查点阻滞剂的药物有良好的反应,这种药物可以释放免疫系统来对抗肿瘤。但是一项新的研究表明,被称为胶质瘤的恶性脑瘤通常对免疫治疗药物没有反应,即使肿瘤细胞发生了“超突变”——有成千上万的DNA突变,在其他种类的癌症中,这些突变会引发免疫系统进入攻击模式。

波士顿和巴黎的科学家在《自然》杂志上发表了一份对一万多个胶质瘤和临床结果的分析报告。分析发现,使用检查点阻滞剂治疗肿瘤发生超突变的胶质瘤患者实际上没有明显的疗效。这项研究的结果进一步证明了恶性脑瘤所带来的挑战。恶性脑瘤最初是通过手术治疗的,但很难完全切除,因此需要进行系统的放疗和化疗。

近年来,免疫治疗已成为肿瘤治疗的重要手段,但其对脑肿瘤的治疗效果尚未见明显改善。“看起来在神经胶质瘤可以有成百上千的DNA变异和免疫系统仍是抑制,最终不能识别癌细胞是不正常的,”迈赫迪Touat说巴黎索邦大学和巴黎- salpetriere医院神经肿瘤学的co-first作者报告。达纳-法伯癌症研究所、布里格姆妇女医院、麻省理工学院哈佛大学布罗德研究所的基思·利贡是这项研究的共同高级作者。

结果还表明,在预测谁将从免疫检查点治疗中受益时,突变的质量,而不仅仅是它们的绝对数量,可能是重要的。作者写道:“我们的数据表明,神经胶质瘤缺乏免疫反应可能是由于大脑中免疫抑制的几个复杂方面造成的,这需要进一步的表征。”“增加肿瘤微环境中细胞毒性淋巴细胞浸润的方法可能需要改善神经胶质瘤的免疫治疗反应。”

Ligon指出,这项研究还表明,使用替莫唑胺(胶质瘤的标准化疗药物)治疗可能导致肿瘤发生超突变,并对进一步治疗产生耐药性。利贡说,替莫唑胺(Temodar)确实对患者有益,但在一些患者中,它似乎也会导致能够抵抗该药的超突变细胞的出现,然后这些幸存的胶质瘤细胞会导致肿瘤的进展。研究人员说,这些结果并不意味着替莫唑胺不应该用于胶质瘤患者,但一旦产生耐药性,进一步使用替莫唑胺治疗将不会有效。相反,他们发现另一种名为洛莫司汀(CeeNU)的化疗药物对某些患者似乎仍然有效。

“我们已经证明,人们服用替莫唑胺的时间越长,他们的肿瘤越有可能发生突变,”达纳-法伯神经肿瘤中心(Dana-Farber’s Center for Neuro-Oncology)的临床主任、《自然》杂志报告的作者戴维·里尔登(David Reardon)说。他说,用洛莫司汀治疗与超突变耐药状态无关的发现是一线好消息。“如果病人对替莫唑胺产生了耐药性,那么就没有多少药物可以提供给他们,但这表明有些病人可能会从洛莫司汀中获益。”我们的数据表明,我们可以尝试这样做。”

通过整合他们的资源,研究小组获得了10200个肿瘤的全球样本,这是首次对单一类型的癌症进行如此大规模的研究。在全部病例中,有6100个肿瘤是胶质母细胞瘤,这是最致命和最难以治疗的一种胶质瘤。

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新闻旨在传播有益信息,英文原版地址:https://news.harvard.edu/gazette/story/newsplus/study-reveals-how-hypermutated-tumors-escape-treatment/

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