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哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所(Blavatnik Institute at Harvard Medical School,简称HMS)的科学家们进行的研究表明,大脑的神经活动——长期以来与从痴呆症到癫痫等各种疾病有关——也对人类的衰老和寿命有影响。

这项研究发表在今天的《自然》杂志上,它是基于对人类大脑、老鼠和蠕虫的研究发现,并表明大脑的过度活动与寿命缩短有关,而抑制这种过度活动可以延长寿命。

这一发现首次提供了神经系统活动影响人类寿命的证据。尽管先前的研究表明,神经系统的某些部分会影响动物的衰老,但神经活动在衰老过程中的作用,尤其是在人类身上,仍然是一个谜。

“我们的发现的一个有趣的方面是,短暂的神经回路的活动状态可能有这样广泛的影响生理和寿命,”说研究高级作者Bruce杨克纳HMS的遗传学教授和主任保罗·f·格伦衰老生物学的中心。

神经兴奋似乎沿着一系列众所周知的影响寿命的分子事件发生:胰岛素和胰岛素样生长因子(IGF)信号通路。这种信号级联的关键似乎是一种叫做REST的蛋白质,扬克的实验室之前曾证明这种蛋白质可以保护老化的大脑免受痴呆和其他压力。

神经活动指的是大脑中电流和信息传输的持续闪烁。作者说,过度的活动或兴奋可以通过多种方式表现出来,从肌肉抽搐到情绪或思想的变化。

目前还不清楚一个人的思想、性格或行为是否或如何影响他或她的寿命。

“一个令人兴奋的未来研究领域将是确定这些发现如何与这些高阶人类大脑功能相关联,”杨克纳说。

研究人员说,这项研究可能会为阿尔茨海默病和双相情感障碍等涉及神经过度活动的疾病设计新的治疗方法。

这些发现增加了某些药物(如针对休息的药物)或行为(如冥想)通过调节神经活动来延长寿命的可能性。

杨克纳说,人类神经活动的变异可能有遗传和环境两方面的原因,这将为治疗干预开辟未来的道路。

条条大路通好走

杨克纳和他的同事首先分析了数百名年龄在60岁到100多岁之间的死者捐献的脑组织的基因表达模式,即各种基因开启和关闭的程度。

这些信息是通过对老年人的三项独立研究收集的。在目前的研究中,这些人的认知功能完好,这意味着他们没有痴呆。

杨克纳说,年龄较大和较年轻的研究参与者之间立即出现了一个显著的差异:寿命最长的人——85岁以上的人——与那些死于60至80岁之间的人相比,与神经兴奋相关的基因表达水平较低。

接下来是所有科学家都面临的问题:相关性还是因果关系?这种神经兴奋的差异仅仅是与决定寿命的更重要的因素一起出现,还是兴奋水平直接影响寿命?如果是这样,如何?

研究小组进行了一系列的实验,包括对秀丽隐杆线虫进行基因、细胞和分子生物学测试;以及对活过一个多世纪的人的脑组织进行分析。

这些实验揭示了改变神经兴奋确实会影响寿命,并阐明了在分子水平上可能发生的事情。

所有的迹象都指向蛋白质的休息。

研究人员发现,已知的调节基因的休息也会抑制神经兴奋。在动物模型中,停止休息或类似的活动会导致神经活动增强,死亡时间提前,而促进休息则相反。而且,与七八十岁就去世的人相比,百岁老人在大脑细胞核中的休息时间明显更长。

“看到所有这些不同的证据是如何汇聚在一起的,这是非常令人兴奋的,”研究报告的合著者、HMS遗传学教授莫妮卡·科莱亚科沃(Monica Colaiacovo)说。线虫的工作。

研究人员发现,从蠕虫到哺乳动物,REST抑制了与神经兴奋相关的基因的表达,如离子通道、神经递质受体和突触的结构成分。

较低的兴奋反过来又激活了一组被称为叉头转录因子的蛋白质。这些蛋白质已被证明通过胰岛素/IGF信号在许多动物中介导“长寿途径”。科学家们相信,通过限制热量可以激活这一途径。

除了在延缓神经退行性变方面的新作用外,REST在长寿方面的发现还为开发针对这种蛋白质的药物提供了额外的动力。

虽然这需要时间和许多测试来确定这些治疗是否会减少神经兴奋,促进健康衰老,或延长寿命,但这个概念已经吸引了一些研究人员。

Colaiacovo说:“能够激活休息将减少兴奋性神经活动和延缓人类衰老的可能性是非常令人兴奋的。”

作者强调,如果没有大量的老年人研究,这项工作是不可能完成的。

杨克纳说:“我们现在有足够多的人参与这些研究,以便将老年人口划分为基因亚群。”“这一信息是无价的,它说明了为什么支持人类遗传学的未来是如此重要。”

Yankner实验室的博士后研究员Joseph Zullo和Derek Drake是第一作者。其他几位联合作者还包括利维乌•阿隆、帕特里克•奥赫恩、诺亚•戴维森、萨米尔•达姆、亚历山大•罗滕贝格和罗伯特•温斯洛普•遗传学教授乔治•丘奇。戴维森和丘奇还隶属于哈佛大学威斯生物工程研究所。

其他合著者隶属于德克萨斯大学麦戈文医学院、德克萨斯大学MD安德森癌症中心和拉什大学医学中心。

这项工作得到了NIH主任先锋奖(DP1OD006849)和美国国立卫生研究院的资助R01AG046174、R01AG26651、R01GM072551、P30AG10161、R01AG15819、R01AG17917、R01AG36836、U01AG46152、EY024376、EY011930和K99AG050830,以及格伦医学研究基金会和路德维希家庭基金会的支持。

丘奇是利用转录因子进行治疗的GC Therapeutics公司的联合创始人和高级顾问。

新闻旨在传播有益信息,英文原版地址:https://news.harvard.edu/gazette/story/2019/10/nervous-system-activity-might-influence-human-longevity-neural-activity/

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