Chemists’ breakthrough in synthesis advances a potent anti-cancer agentChemists’ breakthrough in synthesis advances a potent anti-cancer agentPut down those cold cutsPut down those cold cuts

这是一个酝酿了30年的壮举:哈佛大学的化学家们已经完成了一篇新论文中所称的“药物发现的里程碑”,该论文全面合成了哈利洪德林。在小鼠研究中被认为是一种有效的抗癌剂,并在天然的海绵体中发现——尽管数量很少——halichondrin类分子极其复杂,从未在实验室中大规模合成过。

由Yoshito岸,莫里斯勒布化学教授名誉在哈佛大学化学与化学生物学系,研究人员已经足够数量的E7130合成,药物候选人从下类,使第一次严格的研究其生物活性,药理特性,和有效性,所有与日本卫材制药公司的研究人员进行合作。

这种分子已经经历了异常快速的发展,并已在日本进行了一期临床试验,由哈佛大学技术开发办公室(OTD)授权给卫材。该公司希望在适当的时候在美国开始第二次临床试验。Kishi实验室的研究成果,通过与卫材长达三年的紧密合作,于今日发表在开放获取的自然杂志《科学报告》(Scientific Reports)上。本文报道了高效盐红素分子E7130的全合成,并对其作用模式进行了表征。在临床前研究中,研究小组已经确定它不仅是一种微管动力学抑制剂,正如之前所认识的,而且是一种新的靶向肿瘤微环境的药物。

“我们花了几十年的时间进行基础研究,取得了巨大的进展,”岸信介说。自1978年以来,他的实验室一直得到美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)国家癌症研究所(NCI)的大力支持,以研究天然产物的合成。

通过全合成得到的完整的E7130分子的结构尤其难以复制,因为它有31个手性中心,每个不对称点必须正确定位。换句话说,有大约40亿种方法会出错。

33年前,当日本研究人员首次发现这种天然产物时,立即引起了人们的兴趣。“当时,他们意识到,halichondrins看起来非常有效,”卫材肿瘤业务集团首席医药创意官兼首席发现官、论文作者之一的Takashi Owa回忆道。随着时间的推移,NCI的研究人员测试了少量的它,认识到它正在影响微管的形成,这是细胞分裂必不可少的。Owa解释说:“由于这种天然产物的独特结构,许多人对其作用方式很感兴趣,研究人员想做一项临床研究。”但由于缺乏药物供应,他们无法这样做。因此,30年过去了,非常不幸,但岸田文雄教授是这一领域的先驱。”

多年来,Kishi实验室采用了先进的聚合合成方法,使复杂分子可以由亚基组装而不是线性构建。另一个创新,现在被称为Nozaki-Hiyama-Kishi反应,保护了高反应性官能团的组装。1992年,Kishi和他的同事完成了第一个halichondrin分子的全合成(halichondrin B),这个过程需要100多个化学反应序列,总收率不到1%。然而,这是一项重大成就,而这种分子的简化版本——eribulin——成为了一种治疗转移性乳腺癌和脂肪肉瘤的药物,目前由卫材销售。从那时起,岸信介的实验室就开始从事有机合成的基础研究,包括发现和开发可以在合成后期使用的新反应。

Kishi说:“1992年,合成一克量的halichondrin是不可想象的,但三年前,我们向卫材提出了这个想法。有机合成已经发展到那个水平,即使分子的复杂性在几年前是不可企及的。我们很高兴看到我们的基本化学发现现在使大规模合成这种化合物成为可能。”

奥瓦说:“这是一个前所未有的全面综合的成就,一个特殊的成就。“目前还没有人能够生产10克重的halichondrins。1毫克,就这样。他们已经完成了惊人的全面合成,使我们能够启动E7130的临床试验。”

该团队的科学报告论文描述了在动物模型中进行的体外和体内研究的结果,阐明了分子的复杂作用模式。团队表明E7130可以增加瘤内CD31-positive内皮细胞,减少α-SMA-positive癌症相关的成纤维细胞,肿瘤微环境的组件可能参与转换的恶性肿瘤。

Owa说:“岸教授的专业知识为我们提供了这样一个令人兴奋和独特的机会来测试我们系统中的分子。”“我从未经历过这种非常高效和迅速成功的合作。仅仅经过三年的合作,这种具有独特机理和作用模式的复杂分子就从发现阶段进入了临床开发阶段。对我来说,这是一种药物研发的记录。”

相关的

Influenza virus

抓住病毒的尾巴

研究揭示了一些世界上最致命的病毒复制的关键机制

researcher in the lab

西兰花和球芽甘蓝:抗癌敌人

研究发现,十字花科蔬菜中的化合物可能有助于抑制肿瘤

“卫材和哈佛大学的科学家之间的合作是学术界和产业界共同努力的一个例子,他们成功地加速了一种新疗法的开发,这种疗法可能会解决一些重要的尚未得到满足的医疗需求,”哈佛大学OTD战略伙伴关系董事总经理薇薇安•柏林(Vivian Berlin)表示。“这种合作精神和透明的关系对项目的成功做出了巨大的贡献。”

“没有OTD,”Owa补充说,“这种合作永远不会发生。哈佛大学OTD一直是连接业界和哈佛大学研究人员的核心,并促进有关如何建立双赢关系的讨论。”

这份名为《基于复杂自然产物合成的药物发现的里程碑》(A landmark in drug discovery based on complex natural product synthesis)的新出版物的研究,是由哈佛大学(Harvard)和卫材联合进行的。哈佛大学的OTD保护了与该项目相关的知识产权,目前该项目仅授权卫材用于治疗药物的商业开发。

http://petbyus.com/693/