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布伦登·惠特克(Brenden Whittaker)在俄亥俄州哥伦布市的全国儿童医院的房间里醒来,浑身是汗。

当时是凌晨3点。他的母亲贝基·惠特克(Becky Whittaker)看着护士试图用电子体温计测量他的体温,然后离开去拿一个老式的水银体温计,测得更高。

上面写着105年。

“我当时真的想,‘他会死于这种疾病,’”贝基回忆说。“‘他今年16岁,他将成为统计数据中的一员。’……他病得很重,很重。”

护士帮布伦登换掉了汗湿的衣服,然后让他们两个在这么早的黑暗中独处。贝基坐在床边的摇椅上。

“他开始和我谈论他的葬礼计划,他想葬在哪里,他想要什么样的葬礼,”贝基说。“他说,‘妈妈,如果你认为我会死,你会告诉我吗?我求求你——你得告诉我,如果你认为我会死,如果我不会好起来的话。”

“我看着他说,‘它会把我撕成碎片,但是,是的,我告诉你。我想我们现在还没到那个地步。”

2009年秋季的那个晚上,布伦登氏病(Brenden’s disease)的病程创下新低。布伦登氏病是一种罕见的免疫疾病,被称为慢性肉芽肿病(chronic granulomatous disease,简称CGD)。这种疾病影响免疫系统的一个关键组成部分,一种叫做中性粒细胞的白细胞,它吞噬并杀死入侵的细菌和真菌。

布伦登在婴儿时期就被诊断出患有感染,在感染开始之前,他就定期服用预防性抗生素来对抗感染,每周注射三次干扰素来增强他虚弱的免疫系统,并避免可能让他接触有害微生物的活动。尽管有这样的护理,他还是多次住院接受脓肿引流手术,并接受抗生素静脉注射以对抗感染。

布伦登说:“(多年来),我做过数百次手术。“我做过肺活检、支气管镜、内窥镜,还切除了向内生长的脚趾甲。我吃过各种类似的东西。”

尽管那天晚上布伦登在医院里很害怕,但他还是康复了,但医生切除了他肺部受感染的部分,并让他上了高三。即便如此,复苏也不是永久性的。他的下一个恶性循环始于2014年,2015年4月,他切除了左肝叶,然后8月的大部分时间都在全国儿童医院(Nationwide Children’s)治疗另一种肺部感染。

然而今天,布伦登的肺已经恢复了正常,他有生以来第一次,他的中性粒细胞大约有一半功能正常——医生说,这足以让他保持健康。现在23岁的他又开始工作了,在俄亥俄州他家附近的一个高尔夫球场做兼职,并谨慎地期待着2017年的大学生活——如果他的健康状况能保持下去的话。

去年12月,布伦登在达纳-法伯/波士顿儿童雷诺6037s癌症和血液疾病中心接受了实验性基因治疗,该中心是波士顿儿童雷诺6037s医院和达纳-法伯癌症研究所的合作机构。这个阶段我试验,旨在测试过程的安全,三个医学中心正在进行全国和David Williams领导在波士顿,Leland杞人忧天的哈佛医学院儿科教授(HMS)首席血液学/肿瘤学和波士顿儿童临床和转化研究主任,dana – farber波士顿的主席Children’s癌症和血液疾病中心。自上世纪80年代初在麻省理工学院(Massachusetts Institute of Technology)担任博士后以来,威廉姆斯一直从事基因治疗领域的工作。

威廉姆斯说:“我很高兴我们能够如此迅速地开展试验,登记我们的第一个病人。”“到目前为止,一切进展顺利,我非常激动。”

这项试验是分阶段进行的,因此布伦登的健康状况有所改善,为第二名病人开始接受同样的治疗扫清了道路,这次是在马里兰州贝塞斯达的美国国立卫生研究院(National Institutes of health)。如果两名患者都一切顺利,三分之一的患者将在加州大学洛杉矶分校(University of California at Los Angeles)接受手术,唐纳德·科恩(Donald Kohn)是该研究的首席研究员。这三名早期患者将受到密切监测,如果没有并发症,将对更多患者进行治疗,目的是进行更广泛的二期试验。最终目标是创造一种新的CGD治疗方法,它将成为基于改变患者遗传密码的新疗法的先锋之一。

漂白剂在哪里?

当慢性肉芽肿病在1950年首次被发现时,人们几乎无法控制这种疾病的感染。

“这种疾病最初被称为‘致命肉芽肿病’,它给人留下了深刻的印象。斯图尔特·奥金(Stuart Orkin)说,他是哈佛大学医学院大卫·g·内森(David G. Nathan)儿科教授,隶属于达纳-法伯/波士顿儿童雷诺6037s癌症和血液疾病中心(Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center)。Orkin几十年来一直在研究CGD的遗传学。

随着时间的推移,医生们从布伦登的案例中吸取了教训:让CGD患者存活下来的方法首先就是不让他们生病。

尽管现代抗生素已经使CGD成为一种可控制的疾病,但控制可能并不完美。CGD患者的生活特点是反复感染,或大或小,定期住院治疗,以对抗最严重的突发事件。患者会发展成肉芽肿,这是身体阻挡其无法战胜的感染的一种努力。肉芽肿会导致自身的问题,阻塞消化道和其他关键通道。

CGD影响全国约1500人,有两种主要变异。一个病人可以从他或她的父母那里继承两个有缺陷的基因,或者,就像布伦登的例子一样,因为有缺陷的基因携带在母亲的X染色体上,而男孩只有一个X染色体,只有一个拷贝可以导致疾病。

在人体内,有缺陷的基因扰乱了健康中性粒细胞内发生的杀伤化学反应。这些白细胞吞噬细菌或真菌,引发一系列化学反应,最终产生次氯酸盐,这是常见的家用漂白剂中的活性成分。少量产生的次氯酸盐杀死了被吞噬的入侵者。

20世纪60年代,波士顿儿童医院(Boston Children’s Children’s)的一位名叫罗伯特·贝纳(Robert Baehner)的儿科血液学/肿瘤学研究员设计了第一个CGD诊断测试。Baehner后来成为印第安纳大学医学院的一名教授,他对该领域持续影响的一部分是培训Brenden目前基因治疗试验的领导者Williams。

威廉姆斯说:“我今天来到这里,是因为当我还是一名医科学生的时候,我和贝纳博士有过非常棒的指导经历。”“我之前没有做过研究,所以这完全改变了我的职业生涯。”

多年后,在休假期间,Baehner也回到孩子们身边,和Orkin一起工作,他带来了一个CGD患者的组织样本。

1986年,Orkin和同事一起寻找肌肉营养不良基因——被认为是CGD基因附近的基因——用这个样本来鉴定CGD基因,开创了一种叫做位置克隆的技术。

奥金说:“我们(与合作者)合作,用一些逻辑、一点运气和好的试剂,做了许多……事情。”“这非常具有挑战性。与今天相比,我们对基因组的了解程度就像是石器时代。”

产后忧郁症

布伦登·惠特克的CGD只是逐渐显露出来。

布伦登1岁时随家人去海滩旅游,之后他的右脸出现了葡萄大小的肿胀。常规的抗生素不起作用,腮腺炎检测结果呈阴性,所以医生将感染排出,并将样本送到实验室进行检测。

结果带来的问题多于答案。这种感染是由一种细菌引起的,这种细菌在脏水中很常见,叫做马氏沙雷菌(Serratia marcescens),但健康的免疫系统应该能够应对这种细菌。那年秋天,布伦登下巴上出现了一个奇怪的粉刺样肿块,也是由沙雷提亚·马塞森引起的,很明显,这是一个持续存在的问题。

医生询问了贝基的家族史,寻找免疫功能障碍的迹象:有人年轻时死于感染吗?

“一开始你会说,‘哦,不可能是这样。我想不出我们家有哪个孩子会有这样的问题,”贝基说。“我在一个农场长大,用粪肥之类的东西铲出货摊,我从来没有生过病。但我有一半的白细胞在工作。”

贝基血液的DNA检测呈CGD阳性。因此,她和布伦登前往美国国立卫生研究院(National Institutes of Health),看望了癌症诊断专家哈里·马莱赫(Harry Malech)。他向他们建议布伦登要谨慎行事。

贝基说:“对男孩来说,这是一种很难传染的疾病,因为从统计数据上看,喜欢脏衣服的男孩比不喜欢脏衣服的男孩要多。”

尽管定期去医院,布伦登还是过着积极的生活。他母亲是一名移植护士,她的工作确保了对健康和医疗保健系统有一定了解的人来照顾他。

他踢足球,打冰球,不打棒球,不踢足球,也不踢那些充满细菌的泥土、灰尘和草地。他和童子军一起背着背包,把所有的水都装好,以免在路上遇到可疑水源。他展示了独木舟和皮划艇技术在游泳池的干净水域。

但感染和疾病从未远离。肺炎迫使他上幼儿园晚了,不得不接受抗生素静脉注射。二年级的时候,他的小肠几乎被肉芽肿堵住了,肉芽肿顽固地持续着,直到抗生素、高剂量类固醇和其他药物的混合物起了作用。六年级的时候,他因为脚踝感染回到了医院。

Brenda MacKinnon and Whittaker discuss his progress. Rose Lincoln/Harvard Staff Photographer惠特克讨论了他的进展与儿科肿瘤学注册护士布伦达麦金农。罗斯·林肯/哈佛工作人员摄影师

但直到11年级,情况才真正恶化。正如贝基所描述的那样,这种“咆哮的感染”在9月份进入了他的肺部,并一直持续着。几个月来,诺卡迪亚细菌对抗生素不屑一顾,直到今年3月,外科医生终于切除了他右肺上叶和中叶的部分。

“做手术的医生把组织拿到候诊室给我们看。他在诺卡迪亚感染周围长了一个很大的肉芽肿,所以抗生素无法治疗。如果没有白细胞来帮助他们工作,他们永远也无法治愈感染。”贝基说。“2009-10年是一段非常非常糟糕的时期。当新的感染发生时,你不能只是不断地切除身体的重要部位。”

布伦登恢复了健康,但他错过了太多的学校,他重复了他的三年级。到2014年底,他已经毕业,在当地的一所社区大学开始工作,但他再次病倒了。他将在2015年的大部分时间里与感染作斗争。

“一年当中,我可能有9个月是在医院度过的。一月份我的尿道有肉芽肿。我在2月到5月吃了肝脏的东西。我的右肺有一些复发性肺炎,实际上,我的两个肺都有,”布伦登说。“我在医院度过了7月4日,并在7月生日之前出院。8月2日我已经住院了。我的肺活检开始出血。我八月份在ICU住了一个星期,之后我又住了三个星期的普通病房,所以整个八月份我都在医院里。他们以为是我肺部的真菌感染。他们从来没有弄清楚那是什么。”

布伦登在全国儿童医院的医生告诉他们一个显而易见的事实:布伦登受到了太多的感染,做了太多的手术,使用了太多的抗生素,面临着耐药性感染的风险。他们需要探索其他选择。

骨髓移植可以为CGD患者提供一种健康的免疫细胞来源,但对家庭成员和不相关的捐赠者进行的测试没有发现很好的匹配。最后,一位听说过威廉姆斯在波士顿儿童医院进行基因治疗试验的专家认为布伦登可能是一个很好的候选人。

布伦登说:“我去年病得很重,我愿意做任何事来让自己不再病得那么重。”

基因治疗

在经历了一段磕磕绊绊的起步之后,基因疗法已经蓄势待发。1990年,一个名叫Ashanti DeSilva的4岁女孩成为了世界上第一个成功的基因治疗患者,这说明了基因疗法的前景。这种疗法并没有治愈阿珊蒂几乎完全的免疫功能障碍,但它让她脱离了危险,让她得以入学,并说明了从最基本的层面治疗遗传疾病的好处。

1999年,18岁的杰西·盖尔辛格(Jesse Gelsinger)成为第一个在基因治疗试验中死亡的人。患有遗传性肝病的盖尔辛格,对这种病毒产生了巨大的免疫反应,这种病毒被称为载体,被用来将针对他病情的修正基因运送到他的DNA中。

奥金说:“基因疗法在发展过程中遇到了许多挫折。“这些挫折可能在一定程度上推迟了事情的进展。他说:“这是一个长期的过程。每一个步骤都需要5年的时间来恢复,所以需要很长时间。”

2008年,研究人员成功地治疗了莱伯氏先天性黑蒙症,这种疾病会导致失明。2010年,一名法国患者接受了地中海贫血(一种血液疾病)的治疗。2013年和2014年,孩子们接受了ADA-SCID,即“泡泡男孩综合征”的治疗。其他试验的目标是血友病、遗传性眼病、脉络膜病、艾滋病、镰状细胞病和癌症。

风险资本公司已经注意到我们的进步,和资金流入基因较为初创企业,一个好的迹象,根据威廉姆斯,与同事在波士顿儿童和其他三个学术机构在美国和英国,最近开始一个基因治疗公司——因为这些公司预计短期回报,从临床成功。

威廉姆斯说:“我认为事情正在进展。“你可以通过开放的试验数量来了解这一点,你也可以通过新公司的数量来了解这一点。”

虽然布伦登后来承认,作为第一个接受这项手术的人,他有些担心,但他同意了这项试验,并于去年11月前往波士顿进行筛查。医生们还提取了血液干细胞冷冻,以防手术出错。

12月初,布伦登回来了,这样医生们就可以提取更多的血液干细胞,这次是为达纳-法伯经营的一家细胞制造工厂的试验设计的。

在那里,这些细胞被分离出来,并与一种病毒混合,这种病毒含有布伦登失灵基因的功能副本。病毒将工作基因插入细胞的DNA中,创造出布伦登自己的带有额外基因的干细胞群。希望这些干细胞能在那个月晚些时候被注入布伦登体内,发育成功能正常的白细胞。

12月13日,布伦登回到波士顿,第二天开始了为期三天、六剂剂量的化疗,杀死了他骨髓中的细胞,为新的工程细胞腾出空间。18日,经过修正的干细胞被注入他的血液,开始向骨髓迁移。

布伦登不太记得他在这里待了将近一个月的时间,也不太记得圣诞节或大学橄榄球赛季。化疗后的恶心是令人难忘的,还有他嘴里的溃疡和脱落的头发。

俄亥俄州立大学在节日碗中击败了圣母大学。布伦登说:“有人告诉我,我在病房里看了比赛,几天后我问他们什么时候应该比赛。”“整整一个星期我都不知道这是新年。”

他于1月初出院,但仍留在波士顿接受门诊检查,直到月底才出院。在俄亥俄州的家中,当他的免疫系统重新启动时,他又被迫停止了三个月的活动。

布伦登说:“我以前肯定很担心。“现在回想起来,我很高兴我做到了。”

在那之后的几个月里,布伦登恢复了他在当地高尔夫球场的老工作,开始跑步,并自己打了一些高尔夫球。他还定期接受检查,并定期返回波士顿。

结果令人鼓舞,春季的一项后续测试显示,布伦登近一半的中性粒细胞工作正常。这一水平远远高于试验10%的目标,足以让研究人员继续研究第二个病人。

威廉姆斯说:“我们的预期是,在10%的情况下,它将为患者提供保护,使他们基本上恢复正常。”“我们寻求的不是部分保护,而是全面保护。我们认为情况将会如此。”

没有承诺

基因治疗的最终目标是一次性修复,纠正基因疾病的潜在原因,让人们继续他们的生活。

然而,在这种情况下,Williams说现在谈论广泛的CGD治疗还为时过早。尽管前景看好,但这种疗法仍处于概念验证阶段。如果它在更多的试验中获得成功,最初它将被保留给病情最严重的病人,比如布伦登,他们难以控制自己的病情,不适合骨髓移植。如果随着时间的推移,这种疗法能够证明自己的有效性,那么在严重并发症发生之前,它的应用可能会扩大到帮助患者。

“当然,现在还为时过早,”威廉姆斯说。“如果一切顺利,这将是一场随着时间的演变,一个更广泛的迹象。”

对于布伦登来说,如果一切顺利,他将在一月份回到学校。他计划重返社区大学,打算转到俄亥俄州立大学(Ohio State university),或许再转到医学院(medical school)。

对他的母亲来说,每次鼓励中性粒细胞计数都是令人兴奋的,但经验告诉她要谨慎。

“我不认为布伦登和我有任何幻想,认为这是一种治疗方法,”贝基说。“人们问我,如果布伦登保持健康,我将用这些时间做些什么。有些事情我是想做的,但我对开始做这件事很谨慎,因为我心里有一部分在想,另一只鞋什么时候会掉下来,当它掉下来的时候会是什么样子。

“我试着去想,如果在某一时刻这不起作用,细胞会恢复到有缺陷的状态,我会有什么感觉。我无法预测当这种情况发生时,我会有什么感觉,所以我只专注于每次测量,好吧,这只是另一段测量良好的时间。让我们继续做我们正在做的。我想这就是我们能做的。”

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