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研究人员在人脑“类器官”的开发上取得了重大进展。“类器官”是一种在培养皿中模拟大脑的微型三维组织培养物。发表在《自然》(Nature)杂志上的这项新方法,与人类大脑皮层的发育过程一样,始终以相同的顺序生长着同样类型的细胞。这一进展可能会改变研究人员研究神经精神疾病和测试药物有效性的方式。

人类神经系统疾病背后的遗传学是复杂的,基因组的大跨度参与了疾病的发生和发展。研究其他动物的神经疾病为相关发现提供了有限的机会,因为人类的大脑非常独特。

类器官是一种简化的多细胞复制体,具有它们所模拟的器官的某些特征。类器官使科学家能够看到一个结构中的细胞类型如何相互作用,这为直接研究人类疾病提供了巨大的希望。但迄今为止,他们在一个非常重要的方面失败了:他们前后矛盾。

“我们可能会以不同的方式使用我们的大脑,但我们每个人都拥有相同的细胞类型和基本连接,”哈佛大学Golub家族干细胞和再生生物学教授、布罗德的斯坦利精神病学研究中心(Stanley Center for Psychiatric Research)成员保拉·阿洛塔(Paola Arlotta)说。“这种一致性是至关重要的,除了极少数例外,每次人类大脑在子宫中形成时,这种一致性都会被复制。”我们大脑中的细胞类型和结构只有最小的差异。”

到目前为止,类有机化合物的情况并非如此。虽然它们确实能产生人类脑细胞,但每一个都是独一无二的。这意味着它们不能简单地用于比较病变组织和可靠地控制脑组织之间的差异。

“类有机物极大地提高了我们研究人类大脑发育的能力,”阿洛塔说。“但直到现在,每个细胞都是自己的雪花,以一种一开始无法预测的方式,形成了自己独特的细胞类型组合。”我们解决了这个问题。”

在已故干细胞生物学家笹井芳树(Yoshiki Sasai)领导的开创性工作的基础上,该团队创造出了彼此几乎无法区分的有机体——即使在实验室中生长超过6个月。

此外,在特定的培养条件下,类器官是健康的,能够发育足够长的时间,产生广泛的细胞类型,通常发现在人类大脑皮层。

这些进展意味着,脑类器官现在可以作为可行的实验系统,直接研究病人组织中的疾病,并比较各种药物的效果。“人类大脑器官创造了了解人类大脑发育的机会,并提供了一个关键的模型,在分散的细胞培养和动物之间进行协调,以研究许多破坏性的神经发育障碍,”该研究所核心成员、斯坦利中心主任史蒂文·海曼(Steven Hyman)说。“到目前为止,这个模型的实用性一直受到其可变性的限制。阿洛塔实验室在将类脑器官制成研究人类脑部疾病所需的模型方面迈出了一大步。”

同样的细胞,同样的方式

研究人员重点研究了大脑皮层的类器官——大脑中负责认知、语言和感觉的部分。大脑皮层在诸如自闭症和精神分裂症等神经精神疾病中起着关键作用。

来自哈佛大学和布罗德研究所的研究科学家西尔维娅·贝拉斯科是这项研究的主要作者,她说:“我们用来自男性和女性的多种干细胞系制造了类有机物,所以它们的遗传背景是不同的。”

人类的脑组织生长非常缓慢。在这项研究中,6个月后,类有机物的直径已经增长到3毫米。在迄今为止规模最大的单细胞RNA测序实验中,研究人员根据不同阶段表达的基因对细胞进行了分组。利用大数据分析的计算模型,他们将每一组细胞与胚胎大脑皮层发育的细胞类型进行比较。

贝拉斯科说:“尽管基因背景不同,但我们发现相同的细胞类型以相同的方式、正确的顺序形成,最重要的是,在每个器官中都是如此。”“我们真的很兴奋,这个模型给了我们这样的一致性。”

一种研究疾病的新方法

利用这项研究中优化的方法,研究人员可以从患者的干细胞中提取出类有机物,或者从含有与特定疾病相关的突变的细胞中提取出工程细胞。

阿洛塔的实验室目前正在探索自闭症,使用CRISPR/Cas9基因编辑技术来开发针对自闭症的大脑类器官。

“现在有可能将‘对照’类有机物与我们已知与疾病相关的突变体进行比较。这将使我们更加确定哪些差异是有意义的,哪些细胞受到影响,哪些分子通路出错,”阿洛塔说。“具有可再生的类器官将帮助我们更快地采取具体的干预措施,因为它们将引导我们找到导致这种疾病的特定基因特征。在未来,我设想我们将能够提出更精确的问题,关于精神疾病的问题。”

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“在很短的时间内,我们已经获得了令人瞩目的了解人类大脑的许多不同的细胞类型,”合著者特拉维夫雷格夫说,他是一个核心机构成员和教师广泛研究所的主席,以及人类细胞Atlas项目的联合主席。“这些知识为我们创造这个极其复杂器官的模型奠定了基础。克服可重复性的问题为研究人脑打开了一扇门,而就在几年前,人们还认为这是不可能的。”

“这不仅促进使它立即可以研究大脑疾病,”道格·梅尔顿补充说,Xander大学教授在哈佛大学和哈佛干细胞研究所的副主任,“但一致性和再现性可能是第一步在使用瀑样开始了解神经元的大脑功能开发,集“学习”和“记住”。“

这项工作得到了斯坦利精神病学研究中心、哈佛大学和麻省理工学院布罗德研究所、美国国立卫生研究院、克拉曼细胞观测站和霍华德休斯医学研究所的资助。

资料来源:Velasco S。,等人(2019)。个体的脑类器官可重复形成人类大脑皮层的细胞多样性。自然(新闻)。

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