Gut microbes eat our medicationGut microbes eat our medicationThe science of the artificialThe science of the artificial

年轻的Vayu Maini Rekdal第一次操纵微生物时,他做了一个不错的酸面包,尽管他没有考虑到其中涉及的关键化学反应。

他后来了解到,更重要的是微生物在帮助我们的身体分解食物从而吸收营养方面所起的作用。由于我们无法消化某些物质——例如至关重要的纤维——微生物就能进行人类无法完成的化学反应。

“但这种微生物代谢也可能是有害的,”艾米丽·巴尔斯库斯(Emily Balskus)教授实验室的艺术与科学研究生迈尼·雷克达尔(Maini Rekdal)说。

据Maini Rekdal说,肠道微生物可以咀嚼药物,通常会有危险的副作用。“也许药物不会到达它在体内的目标;也许它会突然变得有毒;也许这样做就没那么有用了,”他说。

在他们的研究中,Balskus, Maini Rekdal和他们在旧金山加利福尼亚大学的合作者,描述了第一个具体的例子,关于微生物如何干扰药物在体内的预定路径。他们将重点放在治疗帕金森病的主要药物左旋多巴(L-dopa)上,从数万亿种细菌中找出了负责降解药物的细菌,以及如何阻止它。

全球60岁及以上人群中,有1%以上受帕金森病影响。这种神经紊乱会攻击大脑中产生多巴胺的神经细胞,如果没有多巴胺,身体就会出现震颤、肌肉僵硬以及平衡和协调方面的问题。造成这种疾病的原因尚不清楚。

帕金森氏症的主要治疗方法是L-dopa,这是一种口服药物,可以将多巴胺输送到大脑。要做到这一点,它必须首先跨越血脑屏障。对大多数病人来说,实际上只有1%到5%的药物到达大脑。

这个数字——以及该药的疗效——因患者而异。自从20世纪60年代末L-dopa的引入以来,研究人员已经知道,人体的酶(执行必要化学反应的工具)可以分解肠道中的L-dopa,阻止药物到达大脑。制药工业引进了一种有效的补充药物卡比多帕,以阻止不必要的l -多巴代谢。

“即便如此,”Maini Rekdal说,“有很多新陈代谢是无法解释的,人与人之间的差异很大。这就为另一个问题埋下了基础:这种药物不仅对某些患者效果较差,而且当l -多巴在脑外转化为多巴胺时,这种化合物还会引起副作用,包括严重的胃肠不适和心律失常。如果进入大脑的药物减少,患者往往会得到更多的药物来控制症状,这可能会加剧副作用。

Maini Rekdal怀疑细菌可能是L-dopa消失的原因。之前的研究表明,抗生素可以改善病人对l -多巴的反应,但科学家只能推测细菌可能是罪魁祸首。不过,还没有人确定哪些细菌可能是罪魁祸首,以及它们如何以及为何食用这种药物。

所以Balskus团队展开了一项调查。不寻常的化学反应——从左旋多巴到多巴胺——是他们的第一个线索。很少有细菌酶能完成这种转化。但也有很多能与酪氨酸结合,酪氨酸是一种类似于左旋多巴的氨基酸。其中一种来自一种经常在牛奶和腌菜中发现的食物微生物(短乳杆菌),可以同时接受酪氨酸和l -多巴。

以人类微生物组项目为参照,Maini Rekdal和他的团队通过对细菌DNA的研究来确定哪些肠道微生物具有编码类似酶的基因。一些符合他们的标准,但只有一个菌株,粪肠球菌(E。每次都吃下所有的左旋多巴。

有了这一发现,研究小组提供了第一个强有力的证据,证明粪肠杆菌和细菌的酶(plp依赖的酪氨酸脱羧酶,或TyrDC)与l -多巴代谢有关。然而,人体内的一种酶可以而且确实在肠道中将左旋多巴转化为多巴胺,而卡比多帕的作用就是阻止这种反应。研究小组想知道,为什么粪肠球菌酶会逃脱卡比多帕的影响?

尽管人类和细菌的酶执行完全相同的化学反应,细菌的酶看起来只是有点不同。Maini Rekdal推测卡比多帕可能无法穿透微生物细胞,或者微小的结构差异可能阻止药物与细菌酶相互作用。如果这是真的,其他针对宿主的治疗方法可能和卡比多帕一样,对类似的微生物机制无效。

但原因可能并不重要。Balskus和她的团队已经发现了一种能够抑制细菌酶的分子。

“这种分子在不杀死细菌的情况下关闭了这种不必要的细菌新陈代谢;它只是针对一种非必需的酶,”Maini Rekdal说。这种化合物和类似的化合物可以为开发新的药物来改善帕金森氏症患者的左旋多巴治疗提供一个起点。

车队可能就停在那里了。相反,他们揭示了l -多巴微生物代谢的第二步。粪肠杆菌将药物转化为多巴胺后,另一种生物将多巴胺转化为另一种化合物,间酪胺。

为了找到第二种微生物,Maini Rekdal用粪便样本做了实验。他将其多样的微生物群落置于达尔文主义的游戏中,给成群的微生物喂多巴胺,看哪一种更繁荣。

Eggerthella lenta赢了。这些细菌以多巴胺为食,并将间酪胺作为副产品,即使对化学家来说,这也是一个具有挑战性的反应。“在实验台上是不可能做到这一点的,”Maini Rekdal说,“而在此之前,还没有任何一种酶可以完成这种精确的反应。”

知道微生物餐以间酪胺结束后,Maini Rekdal决定测试他能否预测粪便样本中的细菌将如何与左旋多巴相互作用。

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他可以。基于间酪胺水平,Maini Rekdal确定了一个样本将消耗多少药物。考虑到这一点,医生可以根据病人特定的微生物及其副产品对帕金森病进行个体化治疗。

间酪胺也可能导致左旋多巴的有害副作用,但到目前为止,还没有理由研究这种化合物的作用。

Balskus说:“所有这些都表明,肠道微生物可能对服用左旋多巴的不同患者之间的副作用和疗效的显著差异有贡献。”她的工作可以帮助减少这种变异性,让药物在没有微生物干扰的情况下正常工作。

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