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仅在美国,目前就有大约160万人患有无法治愈的炎症性肠病(IBD),如克罗恩病或溃疡性结肠炎,每年有7万新确诊病例。

IBD患者在肠腔(粘膜)周围的细胞层不断复发和减轻炎症病变而引起疼痛、极度不适和其他许多症状。炎症性肠病的确切病因尚不清楚,但很明显是由于免疫系统的错误引导,肠道微生物群落的某些组成部分,即肠道微生物群和环境因素造成的。

虽然消炎药可以缓解急性炎症,当IBD发作时抗生素可以对抗局部感染,但它们的使用也是有代价的。消炎药会有严重的副作用,抗生素会破坏微生物群落中有益的部分,而我们身体的许多功能都依赖于这些有益的部分。重要的是,目前还没有可用的伤口治疗方法,可以直接应用于肠道内的炎症病变,以加快愈合过程,尽量减少这些药物的使用。

现在,由尼尔·乔希(Neel Joshi)领导的哈佛大学威斯生物工程研究所(Wyss Institute for biology Inspired Engineering)的一个研究小组开发出了一种活材料方法,使用了一种基因工程E。大肠杆菌是一种局部作用的益生菌。经过改造的细菌产生了一个纳米纤维网络,它可以直接与粘液结合,填补发炎的地方,就像一块补丁,保护它们不受肠道微生物和环境因素的影响。这种以益生菌为基础的治疗策略保护小鼠免受化学制剂引起的结肠炎的影响,并促进粘膜愈合。他们的发现发表在《自然通讯》杂志上。

乔希说:“通过这种‘活疗法’的方法,我们创造了多价生物材料,这些材料由现场的工程菌分泌,一次附着在许多黏液蛋白上——牢牢地附着在粘稠的、流动的黏液层上,这是一件很有挑战性的事情。”“益生菌相关的治疗性Curli杂交(PATCH)方法,正如我们所命名的那样,创造了一种生物相容性的黏附涂层,作为一种稳定的、自我再生的创可贴,为粘膜愈合提供生物线索。”

乔希目前是威斯研究所的核心成员和哈佛大学保尔森工程与应用科学学院的副教授,并将很快被任命为波士顿东北大学的教授。

在之前的工作中,Joshi的团队证明了,在体外,自再生的细菌水凝胶牢固地附着在粘膜表面,当口服给小鼠时,它们能经受住胃和小肠的酸碱环境和消化条件,而不影响动物的健康。为了制造它们,他的团队让一个实验室的大肠杆菌菌株合成并分泌一种经过修饰的CsgA蛋白,这种蛋白是大肠杆菌“卷曲”系统的一部分,在细菌的外表面组装成长纳米纤维。“为了使黏液粘附,我们将CsgA融合到不同的人三叶因子(TFFs)的黏液结合区域,TFFs是一种天然存在于肠粘膜并与黏液蛋白结合的蛋白,黏液蛋白是黏液中的主要黏液蛋白。”分泌的融合蛋白形成了一个具有可调水凝胶性质的水储存网。“这被证明是一种简单而有效的策略,可以生产自我更新的黏附材料,并能在小鼠肠道内停留很长时间。”

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在新的研究中,研究小组在这些发现的基础上进一步引入机械生产的一个基于TFF3 mucoadhesive水凝胶为大肠杆菌Nissle应变是一个正常的肠道细菌可以茁壮成长的结肠和盲肠部分肠道受到炎症性肠病的影响,在许多商业销售,目前益生菌配方。第一作者Pichet Praveschotinunt是Joshi的研究生,他说:“我们发现,这种新设计的细菌在口服时,也会在肠道内繁殖和定居,它们的卷曲纤维与肠道黏液层结合在一起。”

“当我们诱导结肠炎小鼠的冒号的口头管理化学葡聚糖硫酸钠,动物收到PATCH-generating Nissle大肠杆菌菌株每日直肠政府开始三天前化学处理明显更快愈合和降低炎症反应,导致他们失去更少的重量和恢复速度与对照组相比,“Praveschotinunt说。他们的结肠上皮粘膜显示出更正常的形态和更少的免疫细胞浸润。

Joshi和他的团队认为,他们的方法可以作为现有的抗炎、免疫抑制剂和抗生素疗法的一种辅助疗法,以帮助减少患者对药物的暴露,并可能提供对IBD复发的保护。

这项研究的其他作者是威斯研究所的研究人员伊利亚·盖尔法特、弗朗兹卡·巴尔和大卫·b·周。

这项研究得到了美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的拨款、哈佛大学威斯生物工程研究所(Wyss Institute for biological Inspired Engineering)和布拉瓦尼克生物医学加速器(Blavatnik Biomedical Accelerator)的资助,以及泰国皇家政府奖学金的支持。

新闻旨在传播有益信息,英文原版地址:https://news.harvard.edu/gazette/story/2019/12/a-probiotic-therapy-for-patients-with-inflammatory-bowel-disease/

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