Study signals need to screen genes for stem cell transplantsStudy signals need to screen genes for stem cell transplantsNew vista for brain disorder researchNew vista for brain disorder research

利用人类多功能干细胞在体外培养可移植组织的再生医学有望治疗一系列顽固性疾病,如糖尿病和帕金森病。

然而,一个研究小组从哈佛干细胞研究所(HSCI)、哈佛医学院(HMS),精神病学研究中心和斯坦利麻省理工和哈佛大学发现,随着干细胞在实验室培养皿的增长,他们经常获得TP53突变p53基因,一个重要的肿瘤抑制负责控制细胞生长和分裂。

他们的研究表明,应该使用基因测序技术来筛选干细胞培养中的突变细胞,这样,具有突变细胞的培养就可以被排除在科学实验和临床治疗之外。如果不采用这种方法,接受移植的患者的癌症风险可能会增加。

研究人员表示,这篇发表在《自然》(Nature)杂志网络版上的论文来得正是时候,因为利用人类多功能干细胞进行的实验治疗正在全国范围内兴起。

“我们的研究结果强调了再生医学领域继续护理的必要性,”该研究的共同通讯作者凯文·埃根(Kevin Eggan)说。埃根是HSCI的主要教员,也是斯坦利中心干细胞生物学主任。哈佛大学干细胞与再生生物学系的Eggan实验室使用人类干细胞来研究大脑疾病的机制,包括肌萎缩侧索硬化症、智力障碍和精神分裂症。

研究小组说,这项研究不应该阻碍人们对实验性治疗的追求,而是应该受到重视,呼吁严格筛选所有处于不同发育阶段以及移植前的细胞株,以发现突变。

Eggan说:“我们的研究结果表明,在干细胞的生产过程中,以及在开发治疗方法的下游应用过程中,还应该进行一系列额外的质量控制检查。”“幸运的是,这些基因检测可以很容易地通过精确、灵敏且越来越便宜的测序方法进行。”

利用人类干细胞,研究人员可以在实验室里再造人体组织。这使他们能够研究某些基因使一个人容易患上某种特定疾病的机制。埃根一直在与哈佛医学院遗传学副教授、斯坦利中心遗传学主任史蒂夫·麦卡罗尔(Steve McCarroll)合作,研究基因如何塑造神经元的生物学,而神经元可以从这些干细胞中提取出来。

麦卡罗尔的实验室最近发现了一种常见的癌前病变,即体内的血液干细胞获得一种促生长突变,然后与正常的干细胞竞争,成为他或她血细胞的主要来源。出现这种情况的人在晚年患血癌的可能性是正常人的12倍。该研究的主要作者Florian Merkle和Sulagna Ghosh与Eggan和McCarroll合作,测试实验室培养的干细胞是否容易受到类似过程的影响。

“实验室里的细胞,就像身体里的细胞一样,每时每刻都在发生突变,”麦卡罗尔说。“大多数基因的突变对较大的组织或细胞系几乎没有影响。但是,具有促生长突变的细胞可以战胜其他细胞,变得非常多,并“接管”一个组织。我们发现克隆选择的过程——体内癌症形成的基础——在实验室中也经常发生。”

为了发现获得性突变,研究人员对140个干细胞系进行了基因分析,其中26个系是为治疗目的而开发的,使用的是良好制造实践,这是多个国家的监管机构制定的质量控制标准。剩下的114个被列在美国国立卫生研究院人类多功能干细胞登记处。

Merkle说:“虽然我们希望在干细胞系中发现一些突变,但我们惊讶地发现,我们分析的大约5%的干细胞系获得了一种名为p53的肿瘤抑制基因的突变。”

p53被称为“基因组的守护者”,控制着细胞的生长和死亡。p53基因突变的人会患上一种罕见的疾病,称为“Li-Fraumeni综合征”,这意味着在多种组织类型中,患上癌症的风险接近100%。

研究人员观察到的特定突变是“显性阴性”突变,这意味着当它们出现在p53的一个拷贝上时,它们能够破坏正常蛋白质的功能,而正常蛋白质的成分是由两个基因拷贝组成的。完全相同的显性阴性突变是人类癌症中最常见的观察突变之一。

“癌症科学家对这些精确的突变非常熟悉。它们是p53突变中最糟糕的。”

在随后的实验中,哈佛大学的科学家们发现,p53突变细胞在实验室培养皿中表现得比非突变细胞更好,也更有竞争力。换句话说,Eggan说,一个拥有一百万个健康细胞和一个p53突变细胞的培养物,可以很快变成只有突变细胞的培养物。

Eggan说:“当含有p53突变时,有转化风险的组织包括许多我们希望利用人类多功能干细胞再生医学修复的组织。”这些器官包括胰腺、大脑、血液、骨骼、皮肤、肝脏和肺。

然而,Eggan和McCarroll强调,既然已经发现了这种现象,廉价的基因测序测试将使研究人员能够识别并从生产线细胞培养物中去除令人担忧的突变,而这些突变在移植后可能被证明是危险的。

研究人员在他们的论文中指出,筛选方法来识别这些p53突变和其他具有癌症风险的突变,已经存在,并被用于癌症诊断。事实上,在一项正在进行的临床试验中,从诱导多能干细胞中提取的细胞被移植,基因测序被用来确保移植的细胞产品没有危险的突变。

这项工作得到了哈佛干细胞研究所、斯坦利精神病学研究中心、玫瑰树基金会、阿兹里利基金会、霍华德休斯医学研究所、维康基金会、医学研究理事会、医学科学院以及美国国立卫生研究院的资助。

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